不同短疗程化疗方案治疗首次复治肺结核病的疗效及对治疗依从性和预后的影响

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　　[摘要] 目的 探讨不同短疗程化疗方案在菌阳复治肺结核患者中的疗效及治疗依从性和预后情况。 方法 选择2014年1月～2016年1月我院治疗的菌阳性复治肺结核患者（135例），随机数表法分为标准组、短疗程组和超短程组，每组45例，标准组给予2HRZE/4HRE标准方案，短疗程组给予5MRftPZ方案，超短程组给予2HRZM/2MR方案，比較三组患者的服药依从性自我效能量表评分、临床疗效、治疗前后痰涂片情况、治疗后复发及不良反应情况。 结果 短疗程组和超短程组的MASES评分均明显高于标准组（P<0.05）。短疗程组的治疗成功率明显高于标准组和超短程组，差异均有统计学意义（P<0.05），超短程组和短疗程组无统计学差异（P>0.05）。短疗程组的转阴时间明显低于标准组（HR=0.592，P=0.004）和超短程组（HR=0.619，P=0.012），超短程组和标准组间无明显差异（HR=0.956，P=0.789）。短疗程组的复发风险明显低于标准组（HR=0.238，P=0.004）和超短程组（HR=0.274，P=0.012），超短程组和标准组间无明显差异（HR=0.868，P=0.749）。三组的治疗相关不良反应发生率分别为26.67%、11.11%和8.89%，其中，超短程组的不良反应发生率明显低于标准组（P<0.05），而短疗程组与标准组间无统计学差异（P>0.05）。 结论 在菌阳复治肺结核治疗中应用短疗程方案有较高治疗依从性;2HRMZ/2MR方案与标准方案疗效相当且安全性较好;5MRftPZ方案具有较好的治疗肺结核的疗效，能够明显缩短治疗时间并有效降低复发及治疗不良反应。
　　[关键词] 结核;肺;再治疗;疗程;治疗结果;复发
　　[中图分类号] R320.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）11-0114-06
　　Efficacy and treatment compliance and prognosis of different short-course chemotherapy regimens in patients with first time retreatment of pulmonary tuberculosis
　　JIN Lingling1   JIANG Xiangao1   NING Hongye1   XIE Junping2
　　1.Department of Infectious Diseases， Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou 325000， China; 2.Department of Respiratory， Second Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang   330006， China
　　[Abstract] Objective To investigate the efficacy， treatment compliance and prognosis of different short-course chemotherapy regimens in patients with first time retreatment of pulmonary tuberculosis. Methods A total of 135 patients with bacterial positive and first time retreatment of pulmonary tuberculosis who were treated in our hospital from January 2014 to January 2016 were randomly divided into standard group， short course group and ultra-short-course group， with 45 cases in each group. The standard group was given 2HRZE/4HRE standard regimen， and the short-course group was given 5MRftPZ regimen， and the ultra-short-course group was given 2HRZM/2MR regimen. The treatment adherence， sputum smear negative rate， clinical efficacy， adverse reaction rate and recurrence rate were compared between the three groups. Results The MASES scores of the short-course group and the ultra-short-course group were significantly higher than those of the standard group（P<0.05）. The success rate of the short-course group was significantly higher than that of the standard group and the ultra-short-course group， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference between the ultra-short-course group and the short-course group（P>0.05）.The time of negative conversion in the short course group was significantly lower than that in the standard group （HR=0.592， P=0.004） and the ultra-short-course group（HR=0.619， P=0.012）. There was no significant difference between the ultra-short-course group and the standard group（HR=0.956， P=0.789）. The risk of recurrence in the short-course group was significantly lower than that in the standard group（HR=0.238， P=0.004） and the ultra-short-course group （HR=0.274， P=0.012）. There was no significant difference between the ultra-short- course group and the standard group （HR=0.868， P=0.749）. The incidence of treatment-related adverse reactions in the three groups was 26.67%， 11.11%， and 8.89%， respectively. Among them， the incidence of adverse reactions in the ultra-short-course group was significantly lower than that in the standard group（P<0.05）， while there was no statistical difference between the short-course group and the standard group（P>0.05）. Conclusion The application of short course regimen in the bacterial positive and first time retreatment of pulmonary tuberculosis has higher therapeutic compliance. 2HRMZ/2MR regimen is equivalent to the standard regimen in the efficacy and has good safety. 5MRftPZ regimen has high clinical efficacy and can significantly shorten sputum smear negative time and significantly reduce the risk of recurrence. 　　[Key words] Tuberculosis; Lung; Retreatment; Course of treatment; Treatment outcome; Recurrence
　　随着我国社会不断发展及人口流动性的增加，同时耐多药结核病（MDR-TB）以及广泛耐药结核病（XDR-TB）的出现[1]，虽然结核诊疗技术已取得巨大进步，但我国结核疫情控制情况仍十分严峻，研究显示我国结核患者首次治疗完成率较低[2]，因此临床中复治肺结核的患者较为常见，2HRZE/4HRE是我国标准的复治肺结核方案，其包含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，以往治疗表明具有较好的效果，能有效提高患者的治疗疗效并降低菌阳性患者的传染性，但其治疗周期长达6个月，患者疗程后期的治疗依从性普遍不佳，治疗完成率较低，因此结核疫情控制情况不够理想。有研究显示，通过改善标准方案的剂量和疗程，能够在保证疗效的同时有效降低治疗肺结核的周期，从而改善患者依从性和降低成本[3]，但其与标准方案的具体疗效差异、治疗后复发及传染性控制情况的具体差异尚不明确，本研究主要探讨不同化疗方式对复治菌阳肺结核患者治疗效果的差异，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2014年1月～2016年1月在温州市中心医院就诊的复治菌阳肺结核患者，纳入标准：（1）根据痰涂片结果为首次确诊的复治菌阳肺结核患者;（2）年龄>18岁;（3）所有患者均经药物敏感性检测，且对本研究所用药物无耐药性;（4）所有患者均完善胸部影像学检查;（5）治疗依从性好，能主动配合完成各项诊疗。排除标准：（1）合并结核性脑膜炎、胸膜炎等严重的肺外结核性疾病;（2）妊娠妇女或有受孕计划的妇女;（3）合并肝肾功能不全、HIV感染、糖尿病、恶性肿瘤等影响正常生理代谢的疾病;（4）对本研究中药物成分过敏者[4]。共纳入135例患者，采用随机数表法将患者分为标准组（45例）、短疗程组（45例）和超短程组（45例），三组患者的一般资料间无显著差异（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究方案已充分告知患者，并经我院伦理学委员会审议通过。
　　1.2 治疗方案
　　标准组：采用2HRZE/6HR标准复治方案，包含：2个月强化期和4个月巩固期，强化期间给予异烟肼片（汕头金石制药，国药准字H44021082，0.1 g/片）0.3 g口服，qd;利福平（广东台城制药，国药准字H44021113， 0.15 g/颗）0.45 g（<50 kg）/0.6 g（≥50 kg）口服，qd;乙胺丁醇（沈阳红旗制药，国药准字H21022349，0.25 g/片）0.75g（<50 kg）/1.0 g（≥50 kg）口服，qd;吡嗪酰胺（沈阳红旗制药，国药准字H21022354，0.25 g/片）1.5 g口服，qd;巩固期4个月，给予异烟肼片及利福平（方法同上）。
　　短疗程组：给予5MRftPZ即莫西沙星（Moxifloxacin，M）、利福喷丁（Rifapentin，Rft）、对氨基水杨酸异烟肼（Pasiniazid，P）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的 5个月短疗程方案：盐酸莫西沙星片（德国拜耳医药保健有限公司，国药准字J20100158，0.4 g），0.4 g，qd;利福喷丁胶囊（四川明欣药业，国药准字H1084 0004，0.15 g）0.6 g，qd;对氨基水杨酸异烟肼片（重庆华邦制药，国药准字H50022019，0.1 g），0.3 g，qd;吡嗪酰胺同标准组。
　　超短程组：给予2HRZM/2MR方案，即在标准方案的强化期将乙胺丁醇更换为莫西沙星片（0.4 g，qd），将维持期的异烟肼更换为莫西沙星片（0.4 g，qd），其中，强化期和维持期疗程均为2个月。
　　治疗管理：严格遵守《中国结核病防治规划实施工作指南》，具体方案及实施由我院及社区医务人员及患者家庭成员实施，所有患者治疗强化期内均住院治疗，巩固期采取不住院督导下治疗，出院后每月门诊常规复查一般情况，包括：肝肾功能、血尿常规和心电图[4]。
　　1.3 評价指标
　　比较三组服药依从性自我效能量表评分、痰涂片转阴情况、临床疗效、不良反应及复发率。
　　服药依从性：使用服药依从性自我效能量表（medication adherence self-efficacy scale，MASES）定期评价并记录，MASES量表共26个条目，主要考察研究对象在26个情景下按时按量服药的信心。每个条目的得分从1（不确信）～3（非常确信）分，得分范围为26～78分，得分越高，说明研究对象的服药依从性越大。
　　痰涂片转阴时间评估：治疗开始后每2周行痰涂片及痰培养检查，记录首次痰菌转阴时间。
　　疗效评价：治愈：开始治疗及在疗程范围内，患者的痰菌检查由阳转阴;治疗完成：患者完成了治疗疗程但痰菌在疗程内未转阴;治疗失败：疗程结束后患者痰菌检查持续阳性或在治疗期间经药敏试验发现耐多药菌株;死亡：在治疗过程发生死亡;丢失：患者治疗中断连续2个月以上;转出：患者更换治疗单位，最终治疗效果未知;治疗成功率=（治愈人数+治疗完成人数）/总人数×100%。复发的定义：经治疗成功的患者在遵医嘱停药后痰涂片或痰培养再次出现阳性[5]。
　　1.4 随访
　　疗程结束后于门诊每8周复查痰涂片及痰培养，共随访24个月，首要终点事件为复发，次要重点事件为全因死亡和失访，随访截止时间2018年6月1日。
　　1.5 统计学处理
　　采用Excel及SPSS19.0进行数据处理，计量资料中服从正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，组间和组内比较采用方差分析，两两比较采用LSD法;计数资料采用[n（%）]的形式表示，分类资料组间比较采用χ2检验，等级资料采用Kruskal-Wallis秩和检验;生存分析采用log-rank检验。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异具有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 复治肺结核病患者治疗前后的典型胸部CT图像
　　图1中A和E分别为1例45岁男性短疗程患者治疗前的胸部CT图像，B和F为治疗30 d后的胸部CT图像，C和G为疗程结束时的CT图像。
　　图1  复治肺结核病患者治疗前后的典型胸部CT图像
　　2.2 三组患者不同时间的治疗依从性比较
　　标准组和短疗程组治疗前后的MASES评分均存在统计学差异（F=18.367，5.877，P=0.000，0.004）;三组治疗末期的MASES评分均存在统计学差异（F=6.762，P=0.000，0.004），其中，短疗程组和超短程组的MASES评分均明显高于标准组（t=1.994，3.685，P=0.049， 0.000）。见表2。
　　2.3 三组患者的治疗转归比较
　　标准组、短疗程组和超短程组的治疗成功率分别为71.11%、93.33%和77.78%，差异间均有统计学意义（χ2=7.526，P=0.023），其中，短疗程组的治疗成功率明显高于标准组（χ2=7.601，P=0.006）和超短程组（χ2=4.406，P=0.036），超短程组和短疗程组的治疗成功率间无统计学差异（χ2=0.526，P=0.468）。见表3。
　　2.4 三组患者的痰涂片转阴情况
　　标准组、短疗程组和超短程组的中位转阴时间分别为10（8，12）周、8（6，12）周和6（4，8）周，差异有统计学意义（log-rank χ2=10.620，P=0.005），其中，短疗程组的转阴时间明显低于标准组（HR=0.592，95%CI 0.378～0.928，P=0.004）和超短程组（HR=0.619，95%CI 0.394～0.974，P=0.012），超短程组和标准组间无明显差异（HR=0.956，95%CI 0.643～1.424，P=0.789）。见图2。
　　图2   三组患者痰涂片转阴情况
　　2.5 三组患者治疗后的复发情况
　　标准组、短疗程组和超短程组治疗后2年内的复发率分别为24.44%（11/45）、6.67%（10/45）和22.22%（10/45），其中，短疗程组的复发风险明显低于标准组（HR=0.238，95%CI 0.089～0.632，P=0.004）和超短程组（HR=0.274，95%CI 0.104～0.719，P=0.012），超短程组和标准组间无明显差异（HR=0.868，95%CI 0.319～2.358，P=0.749）。见图3。
　　2.6 三组患者的治疗相关不良反应发生情况
　　三组的治疗相关不良反应发生率存在统计学差异（26.67% vs 11.11% vs 8.89%;χ2=6.429，P=0.040），其中，超短程组的不良反应发生率明显低于标准组（χ2=4.865，P=0.027），而短疗程组与标准组间无统计学差异（χ2=3.544，P=0.059）。见表4。
　　3 讨论
　　流行病学调查显示，肺结核具有较高的传染率、致病率与致死率，世界卫生组织报告仅2012年全球患病人数达到了800万人，且每年因肺结核死亡的人数可达150万[6]。此外随着肺结核抗药性越来越常见，同时许多结核患者未完成规定的治疗疗程，尽管新型抗结核药物不断问世，但我国耐多药肺结核的发病率依然呈逐年递增[7]。研究显示，通过在标准治疗方案上调整或增加新型抗结核药物及治疗周期，对治疗复治菌阳肺结核具有较好的临床疗效，同时也具有较好的经济性和可行性[8]，并在MDR结核治疗中得到了有效应用[9]。
　　抗结核治疗的疗程长、需要同时服用多种药物，且药物普遍存在较为明显的副作用，患者远期治疗依从性不佳，而较低的治疗依从性是导致患者中断治疗和引起多重耐药菌的重要原因[10]。本研究通过对比不同化疗方案治疗无严重耐药的复治菌阳性肺结核患者，分别为标准方案、5个月的短疗程方案和4个月超短程方案，分析三组患者的治疗依从性，可见随着治疗时间的延长，肺结核患者的治疗依从性均呈明显的降低趋势，而在治疗末期超短程组的依从性明显高于标准治疗，分析原因，疗程时间的缩短有助于提高患者的总体依从性。而对比三组的治疗结局，标准组、短疗程组和超短程组的治疗成功率分别为71.11%、93.33%和77.78%，短疗程组的治疗成功率明显高于标准组和超短程组，而超短程组和短疗程组的治疗成功率间无统计学差异。这提示，采用2HRZM/2MR方案超短程用于复治肺结核的疗效不劣于目前的标准化疗方案，而采用5MRftPZ短疗程方案的疗效更高，产生这一差异的原因除了5MRftPZ联合用药时间较长外，其应用利福喷丁和氨基水杨酸异烟肼替换常规的利福平和异烟肼均有效提高了抗结核效果，而此外，国外基于喹诺酮类药物联合一线抗結核药物的短疗程方案也取得了与标准6个月方案类似的效果[11，12]。
　　评价抗结核治疗是否有效的重要指标之一为治疗后痰菌转阴，研究显示经过长时间规范治疗（>20周）后，痰菌仍未转阴的患者治疗失败和发生耐药的几率显著高于痰菌转阴患者。本研究结果可以看出，短疗程组的中位转阴时间为6周，显著低于标准组的10周和超短程组的8周，显示出较为明显的优越性。当前认为早期痰菌转阴可表示患者体内复发的结核杆菌得到了有效遏制，同时有效降低患者传染性，有利于结核疫情的控制，与标准方案和超短程方案相比，5MRftPZ通过将利福平和异烟肼更换为抗结核效果更强的利福喷丁和对氨基水杨酸异烟肼并增加莫西沙星，明显增加了抗结核效果，此外，基于现有一线药物剂量以及联合加替沙星和莫西沙星等新型喹诺酮的体内和体外实验均证实了上述结论[13，14]。
　　治疗后复发也是结核防治的重点，主要由于其是造成结核病菌耐药性升高的重要原因之一[15]，而研究显示，在许多结核患者肺内的肉芽肿内、脓肿和空洞的小腔隙中存在一定量的Mtb，这些Mtb受上述组织的“保护”，致使全身应用的抗结合药物无法充分作用，进而出现痰涂片或痰培养转阴后复发，治疗效果和预后较差[16]。本研究通过对患者进行了为期24周的随访，结果显示，标准组、短疗程组和超短程组治疗后2年内的复发率分别为24.44%、6.67%和22.22%，其中，短疗程组的复发风险明显低于标准组和超短程组，而超短程组和标准组间无明显差异。这与Jindani等[17]应用利福喷丁与莫西沙星等药物进行的研究结论较为相似。由于产生复发不同药物穿透性不同，对于腔隙内Mtb的有效杀灭是预防结核复发的根本措施[18];而利福平和吡嗪酰胺以及莫西沙星尽管能够渗透到干酪样病灶，但在肉芽肿内的分布不均，浓度主要集中于肉芽肿外，干酪性中央仅能达到最低浓度的渗透，一些含莫西沙星的临床试验中不能缩短治疗时间也说明了这一点。而与利福平相比，得益于利福喷丁的高脂溶性，其不仅具有更高的体外杀菌活性[19]，对于腔隙中的Mtb也能够有效杀灭，并在隐匿性结核的防治中得到了印证[20]。此外，与对氨基水杨酸能够通过提高异烟肼的吸收效率、延缓降解以提高其血药水平，有效增强异烟肼的杀菌作用[21]。 　　胃肠反应、肝肾功异常、周围神经炎和视神经炎都是抗结核治疗较为常见的不良反应，而由于抗肺结核治疗的周期长、服药种类多、服药量大，患者常出现严重的不良反应，这不仅引起脏器损伤，还严重影响治疗进程[22]，并对Mtb耐药性增加有重要影响。而与标准方案相比，4个月的超短程方案明显降低了不良反应发生率，而短疗程组与标准组无显著差异，且通过本研究治疗期间未出现严重的治疗不良反应，表明新方案的安全性得以保障。
　　综上所述，在菌阳复治肺结核治疗中应用短疗程方案有较高治疗依从性;2HRMZ/2MR方案与标准方案疗效相当且安全性较好;5MRftPZ方案具有较好的治疗肺结核的疗效，能够明显缩短治疗时间并有效降低复发及治疗不良反应。
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　　（收稿日期：2018-08-31）
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