胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平的关系

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　　[摘要] 目的 探討胰岛素抵抗与老年2型糖尿病患者骨钙素水平的关系。 方法 选择2018年1～12月在我院诊断治疗的2型糖尿病患者20例为观察组，另选择同期在我院健康体检者20例为对照组。比较两组FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。比较观察组不同骨钙素水平患者上述指标水平。分析老年2型糖尿病患者骨钙素水平与FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β之间的相关性。 结果 观察组FBG、2 h PG、TG、HbA1c、HOMA-IR显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组OC、FINS、FCP、HOMA-β显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL组FBG、HbA1c水平显著高于>5.2 ng/mL组，差异有统计学意义（P<0.05）;FCP显著低于>5.2 ng/mL组，差异有统计学意义（P<0.05）。2型糖尿病患者OC水平与HOMA-IR呈负相关的关系，与FINS、FCP、HOMA-β呈正相关的关系。 结论2型糖尿病患者骨钙素水平下降，并且OC水平与胰岛素抵抗有密切的相关性，OC可间接反映2型糖尿病患者胰岛素抵抗情况。
　　[关键词] 胰岛素抵抗;2型糖尿病;骨钙素;胰岛素分泌指数;空腹胰岛素;空腹C肽
　　[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）04-0026-04
　　Relationship between insulin resistance and osteocalcin levels in elderly patients with type 2 diabetes
　　CHEN Yan   XIONG Jingfang   YIN Hui
　　Department of Geriatrics， Zhejiang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Red Cross Hospital of Hangzhou， Hangzhou   310003， China
　　[Abstract] Objective To investigate the relationship between insulin resistance and osteocalcin levels in the elderly patients with type 2 diabetes. Methods 20 patients with type 2 diabetes who were diagnosed and treated in our hospital from January to December 2018 were selected as the observation group. Another 20 healthy people who received physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The levels of FBG， 2 h PG， TG， TC， OC， HbA1c， FINS， FCP， HOMA-IR and HOMA-β were compared between the two groups. The levels of above indicators in the patients with different osteocalcin levels were compared in the observation group. The correlation between osteocalcin levels and FINS， FCP， HOMA-IR and HOMA-β in elderly patients with type 2 diabetes were analyzed. Results The FBG， 2hPG， TG， HbA1c and HOMA-IR in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The OC， FINS， FCP and HOMA-β in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of FBG and HbA1c in the OC≤5.2 ng/mL group were significantly higher than those in the OC>5.2 ng/mL group among the diabetic patients， and the differences were statistically significant（P<0.05）; the FCP was significantly lower than that in the >5.2 ng/mL group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was a negative correlation between OC level and HOMA-IR in the patients with type 2 diabetes， and there was a positive correlation between OC level and FINS， FCP and HOMA-β. Conclusion The level of osteocalcin in the patients with type 2 diabetes is decreased， and the level of OC is closely related to insulin resistance. OC can indirectly reflect insulin resistance in the patients with type 2 diabetes. 　　[Key words] Insulin resistance; Type 2 diabetes; Osteocalcin; HOMA-β; Fasting insulin; Fasting C peptide
　　我国现有糖尿病大约在3千万，其中超过95%的患者为2型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一，主要是由遗传和环境因素导致，机体对胰岛素生理作用反应性下降，主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损，胰岛素敏感性下降，糖耐量受损，最终导致糖尿病[1，2]。胰岛素抵抗常集中一系列心血管危险因素，如葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等代谢综合征。骨钙素（osteocalcin，OC）又称骨R-羟基谷氨酸蛋白（R-hydroxy glutamic acid protein，GLa蛋白），是一种由49个氨基酸组成的蛋白质。其属于非胶原酸性糖蛋白，是一种维生素K依赖性钙结合蛋白。主要由成骨细胞和成牙质细胞合成，还有一些由增生的软骨细胞合成，在调节骨钙代谢中起重要作用，是研究骨钙代谢的一项新的生化标志物，对骨质疏松综合征、钙代谢异常等疾病诊断有重要价值[3，4]。既往研究显示2型糖尿病患者骨钙素与糖代谢指标密切相关[5]。老年人本身是骨质疏松发生的高发人群，因骨质疏松会导致多种并发症，如股骨颈骨折，导致不良预后。本文分析老年2型糖尿病患者骨钙素水平与胰岛素抵抗的关系，了解胰岛素抵抗对老年2型糖尿病患者骨钙素的影响。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2018年1～12月在我院诊断治疗的2型糖尿病患者20例为观察组。纳入标准：年龄≥65周岁;符合2型糖尿病的诊断[6]，任意时间血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者口服糖耐量试验中2 h PG≥11.1 mmol/L;对本次研究知情同意。排除标准：妊娠期、哺乳期女性，应用胰岛素与胰岛素促分泌剂，服用影响骨代谢的药物，合并自身免疫性疾病、肾功能损伤、肝功能损伤、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、恶性肿瘤、骨骼系统疾病、其他内分泌疾病等。另选择同期在我院健康体检者20例为对照组，年龄≥65周岁，血生化、心电图、骨密度等正常。两组性别比、平均年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经过我院医学伦理委员会同意。
　　1.2 方法
　　（1）FBG（空腹血糖）、2 h PG（餐后2 h血糖）、TC（總胆固醇）、TG（甘油三酯）采用全自动生化分析仪检测，采用血清透射比浊法检测;（2）OC（骨钙素）采用ELISA方法检测;（3）HbA1c采用高压液相色谱法检测;（4）FINS（空腹胰岛素）、FCP（空腹C肽）采用放射免疫法检测。（5）HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）FINS×FBG/22.5;HOMA-β（胰岛素分泌指数）=FINS×20/（FBG-3.5）。
　　1.3 观察指标
　　比较观察组与对照组FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。观察组根据骨钙素水平，以5.2 ng/mL为界点[7]，分为≤5.2 ng/mL组和>5.2 ng/mL组，比较不同骨钙素水平患者FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平。分析老年2型糖尿病患者骨钙素水平与FINS、HOMA-IR、HOMA-β之间的相关性。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS15.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 观察组和对照组FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平比较
　　见表2。观察组FBG、2 h PG、TG、HbA1c、HOMA-IR显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组OC、FINS、FCP、HOMA-β显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.2 糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL组与>5.2 ng/mL组FBG、2 h PG、TG、TC、OC、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β水平比较
　　见表3。糖尿病患者OC≤5.2 ng/mL组FBG、HbA1c水平显著高于>5.2 ng/mL组，差异有统计学意义（P<0.05）;FCP显著低于>5.2 ng/mL组，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.3 2型糖尿病患者OC水平与FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β相关性
　　见表4。2型糖尿病患者OC水平与HOMA-IR呈负相关的关系，与FINS、FCP、HOMA-β呈正相关的关系。
　　3讨论
　　胰岛素抵抗是胰岛素的生物作用受损，是2型糖尿病的主要病理生理缺陷和发病机制是一系列心血管危险因子的原因，其发生与遗传和环境等因素有关[8，9]。胰岛素抵抗与糖尿病、心血管疾病的其他危险因素并存。在糖尿病前期或糖尿病未发展前胰岛素抵抗本身并不存在任何迹象。胰岛素抵抗除了与糖尿病发病有关外，与卒中复发、卒中后预后风险增加等也有关系[10，11]。有研究显示维生素D缺乏通过继发肝细胞中的氧化应激引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。
　　骨钙素是由成骨细胞在骨中合成，是骨基质中主要的非胶原蛋白。其分子量大约为5800道尔顿，含有49个氨基酸，包括三个γ羧基谷氨酸残基。合成后部分进入骨基质中，部分流入循环系统。大量研究显示，骨钙素在循环系统中的水平与骨转换速率的变化显著相关[12]。其不单是骨形成的标志物，也是骨转换的标志物。当血清骨钙素水平增高，说明骨转换加强，骨形成速率大于骨吸收速率，因此骨质疏松症和骨折的风险较小。当血清骨钙素水平降低，说明骨转换减弱，骨形成速率低于骨吸收速率，因而骨质疏松和骨折的风险增加。已经证明，血清中骨钙素的测定有助于检测骨代谢的水平，有助于监测绝经前和绝经后以及抗骨吸收治疗中骨的代谢，预测骨质疏松症和骨折的风险。 　　流行病学调查显示，2型糖尿病患者相对于健康人群，发生骨折的风险更高，可能与其骨质疏松发生率更高有关。因此对于2型糖尿病患者因骨质疏松而增加骨折风险越来越受到重视。分子层面研究显示，2型糖尿病患者合并骨质疏松的发生可能与葡萄糖毒性、胰岛素样生长因子1、骨钙素、硬骨素、氧化应激等多种代谢异常有关[13，14]。餐后2 h血糖是糖尿病患者骨质疏松症的独立危险因素，血糖升高，葡萄糖大量从尿中排泄，增加钙磷排泄，并阻滞肾小管对钙磷的重吸收，导致血钙浓度下降，刺激甲状旁腺激素分泌，动员骨钙，导致骨质中钙进入血液，以维持血钙、血磷水平，骨质脱骨，骨密度下降，导致骨质疏松[15]。在本次研究中，2型糖尿病患者血清骨钙素水平显著低于健康对照组，也提示糖尿病患者存在骨转换减弱，骨形成速率低于骨吸收速率，增加骨质疏松和骨折风险。胰岛素样生长因子1以浓度依赖方式刺激骨钙素的合成增加[16]，是2型糖尿病患者发生骨质疏松的相关机制之一。另外，有文献报道，维生素D缺乏诱导的胰岛素抵抗与肝细胞氧化应激有关。在LO2肝细胞中，通过shRNA抑制1α-羟化酶表达后，维生素D3出现耗竭，同时胰岛素诱导的下游信号（IRS-1、ERK和Akt）通过传导和葡萄糖转运蛋白4表达也受到抑制。N-乙酰半胱氨酸是一种已知抗氧化剂，经过N-乙酰半胱氨酸处理后，1α-羟化酶shRNA对LO2肝细胞的这种影响几乎可以完全消除，值得注意的是，胰岛素诱导的下游信号转导和葡萄糖转运蛋白4表达所受到的影响也被恢复。这个结果提示，糖尿病患者的骨质疏松与血糖之间可能存在恶性循环关系，一方面高血糖通过多种途径增加骨质疏松的风险，另一方面，骨质疏松和维生素D缺乏会导致胰岛素抵抗，进一步导致血糖升高。顾朋颖[17]探讨中老年男性2型糖尿病患者血清骨钙素水平与血糖变异性的相关性，结果显示，随着对患者血糖的有效控制，患者OC水平也得到显著提高，与血糖波动改善有关，且研究结果提示，患者OC与胰岛素抵抗指数呈显著负相关关系，OC是患者日内平均血糖波动幅度的独立影响因素。郑俊龙等[18]研究结果显示，OC与2 h INS和HOMA-β呈正相关，与FBG、HbA1c等呈负相关的关系，与本研究结果相似。徐凤霞等[19]的研究结果显示，骨钙素还与2型糖尿病患者血脂水平密切相关，对2型糖尿病的预防评估有一定的作用。王双等[20]认为骨钙素有望作为2型糖尿病患者骨质疏松发生发展的参考指标之一。本次研究中，2型糖尿病患者OC水平显著低于健康对照组，且OC水平下降的2型糖尿病患者血糖水平更高，胰岛素抵抗指数更高，而胰岛素水平更低。相关性分析显示，2型糖尿病患者OC水平与HOMA-IR呈负相关的关系，与FINS、FCP、HOMA-β呈正相关的关系。2型糖尿病的治疗除了药物治疗外，生活习惯、饮食合理分配和适宜的有氧运动在治疗中也发挥重要的作用。根据患者身高、体重、年龄、体力活动强度，平衡膳食，定时定量进餐。运动项目的选择与患者的年龄、病情、文化背景及体质相适应（比如：太极拳，八段锦等）。每周进行2次轻度或中度阻力性肌肉运动。良好的生活习惯，饮食习惯，合理的运动锻炼，合理控制体重，可改善胰岛素抵抗情况，可延缓疾病的发展，因此在临床工作中，应重视2型糖尿病患者的健康宣教工作，让患者养成健康的生活习惯，进行合理的运动锻炼，控制病情发展，预防并发症的发展，进而改善生活质量。本次研究的不足之处为样本量过少，另外，仅分析了2型糖尿病患者骨钙素水平与胰岛素抵抗之间的相关性，而对于二者之间的相互影响及相关机制未做进一步分析，期待今后的研究中，加大样本量，收集相关数据，进行进一步的研究。
　　综上所述，2型糖尿病患者骨钙素水平下降，并且OC水平与胰岛素抵抗有密切的相关性，OC可间接反映2型糖尿病患者胰岛素抵抗情况。
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　　（收稿日期：2019-03-14）
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