益生菌与2型糖尿病心血管疾病的研究进展

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　　摘要：糖尿病已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，其中2型糖尿病发病率的增长远高于1型糖尿病。心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因，血脂异常是2型糖尿病心血管并发症的危险因素。益生菌是一种活性微生物，越来越多的证据表明，补充益生菌可以预防和治疗心血管疾病，但具体临床应用效果仍存在争议。本文主要就益生菌与2型糖尿病心血管疾病的关系进行综述，以期为临床后续治疗提供参考。
　　关键词：益生菌;2型糖尿病;心血管疾病
　　中图分类号：R587.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.010
　　文章编号：1006-1959（2019）18-0029-03
　　Abstract：Diabetes has become a worldwide public health problem that poses a serious threat to human health. The incidence of type 2 diabetes is much higher than that of type 1 diabetes. Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients with type 2 diabetes， and dyslipidemia is a risk factor for cardiovascular complications in type 2 diabetes. Probiotics are an active microorganism. There is increasing evidence that supplementation with probiotics can prevent and treat cardiovascular disease， but the specific clinical application effect remains controversial. This article reviews the relationship between probiotics and cardiovascular disease in type 2 diabetes， in order to provide reference for clinical follow-up treatment.
　　Key words：Probiotics;Type 2 diabetes;Cardiovascular disease
　　2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）现在成为一个重要的社会问题，无论是在发展中国家还是发达国家，其发病率都呈上升趋势。2型糖尿病患者患心血管疾病的风险较高，其是2型糖尿病患者死亡的主要原因[1]。研究表明代谢紊乱可能是由于肠道微生物群组成的改变[2，3]。而益生菌（probiotics）通过降低肠道pH值、减少致病菌的定植和入侵[4]，保护胃肠粘膜屏障、促进营养物质吸收[5]、改善宿主免疫[6]等多种机制发挥有益作用。还在一定程度上改善患者脂代谢紊乱，对心血管疾病的预防及治疗有一定意义[7]。本文主要就益生菌与2型糖尿病心血管疾病的关系进行综述，以期为临床后续治疗提供参考。
　　1益生菌概述
　　1.1益生菌的定义  益生菌的概念最早源于希腊语，意为“对生命有益”。Ferdinand Vergin 1954年在自己的一篇文章中最早提出“益生菌”一词。1965年，Lilly 和Stillwell将益生菌描述为促进其他微生物生长的微生物。益生菌的定义已经被修改和改变了很多次。为了强调它们的微生物起源， Fuller在1989 年指出益生菌必须是活的微生物，对宿主必须发挥有益的作用。Gibson等在1995年定义了益生菌，作为“一种不可消化的食物成分，通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性，从而对宿主产生有益的影响”。此后，Guarner和Schaafsma 1998年的研究显示，需要使用适当剂量的益生菌以达到预期效果。目前使用的定义是由世界卫生组织（WHO）和联合国粮食及农业组织（FAO）于2002年联合制定，将益生菌定义为“一类当以足够剂量给予宿主时，通过促进肠道微生态平衡对宿主产生有利影响的活的微生物制剂”，这个定义2013年得到ISAPP的认可[8]。
　　1.2益生菌的作用机理  益生菌在人类有机体中具有许多有利的功能。益生菌可有效抑制致病菌的生长，如产气荚膜梭菌[9]、大肠杆菌[10]、葡萄球菌[11]等，预防食物中毒。益生菌微生物，如乳杆菌[12]、双歧杆菌等，能提高免疫功能，增强对维生素和矿物质化合物的吸收，并刺激有机酸和氨基酸的生成[13]。它们也可以产生多种酶，如脂肪酶和辅酶A等。分子和遗传学研究确定益生菌有益作用基于以下四种机制：①通过产生抗菌物质来拮抗;②与病原体竞争粘附上皮细胞和营养物质[5];③宿主的免疫调节[6];④抑制细菌毒素的产生[4]。鑒于益生菌对机体健康的重要性，其成为当下的研究热点之一，在临床中也被广泛应用。
　　2益生菌与血脂异常 　　血液胆固醇水平长期升高可能会导致动脉粥样硬化，因此被认为心血管疾病的主要风险之一[7]。20世纪70年代，Mann GV [14]发现了发酵乳制品的降脂作用，认为是由于醋酸酯对胆固醇合成的抑制作用。之后的许多研究都出现类似的结果，表明食用益生菌可以显著降低低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇。Nguyen TD等[15]结果表明，摄入植物乳杆菌PH04的高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇和甘油三酯显著降低。Sharma S等[16]的Meta分析结果显示，高胆固醇血症患者补充益生菌可显著降低血清TC和LDL水平，从而降低患冠心病的风险。Ito M等[17]研究含嗜热链球菌YIT 2001的发酵乳是否对健康和轻度高胆固醇血症成人的血清MDA-LDL有益，结果显示，与未发酵的安慰剂牛奶组相比，嗜热链球菌发酵乳组的MDA-LDL、MDA-LDL/LDL-L、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）明显降低（P<0.05），研究表明每日饮用含嗜热链球菌的发酵牛奶，通过降低氧化应激和/或心血管疾病的风险标记值，可能对健康或轻度高胆固醇血症患者有益，这种好处在MDA-LDL水平较高的受试者中尤为显著。Costabile A等[18]研究了植物乳杆菌ECGC 13110402对49例正常至轻度高胆固醇血症成人的降胆固醇效果，结果显示，基线TC<5 mM志愿者的LDL-C在0～12周内显著降低（13.9%，P=0.030），基线TC≥6 mM志愿者的TC在0～6周显著降低（37.6%，P=0.045），年龄≥60岁人的HDL-C在6～12周显著提高（14.7%，P=0.007），研究表明植物乳杆菌ECGC 13110402是一种耐受性良好的天然益生菌，可作为现有的替代或补充治疗，以降低心血管风险。分析益生菌对脂代谢的调节机制，可能为：①抑制脂肪基因的表达以及脂肪生成酶的活性;②益生菌的某些菌株能够吸收胆固醇并将部分胆固醇结合到细菌的细胞膜或者细胞壁上;③脂肪酸氧化;④益生菌可以发酵碳水化合物产生丙酸和丁酸等多种短链脂肪酸，而丙酸可以抑制胆固醇和脂肪酸在肝臟的合成，从而降低血清中胆固醇和甘油三酯水平;⑤胆固醇和游离胆酸盐共沉淀作用;⑥分泌胞外多聚糖的细菌可以与去结合型胆酸盐结合，提高胆固醇代谢产物胆酸盐的排泄[19，20]。但具体的调节机制还需更多的临床研究进一步探讨。尽管许多研究已经证明了益生菌和/或益生元在体内和体外实验中的降胆固醇作用，其效果仍然存在争议。Lewis SJ等[21]认为，嗜酸乳杆菌的实施对血脂变化没有影响。Simons LA等[22]研究结果也表明，与药剂的作用相比，补充乳酸杆菌不能显著改变血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白或甘油三酯的水平。分析可能的原因是各纳入研究在益生菌种类、摄入量、摄入频次、干预周期、研究对象等方面存在差异[7]。因此，需要进一步的研究来明确益生菌潜在的治疗作用。
　　3益生菌与2型糖尿病心血管疾病
　　随着人们生活方式、生活水平和人口老龄化的改变，糖尿病患病人数正逐年增加。先前已有研究显示，预测到2035年全世界约有糖尿病患者5.92亿[23]。糖尿病患者患心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2～4倍，动脉粥样硬化性心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因[1]，血脂异常是2型糖尿病心血管并发症的危险因素[7]。高脂环境也是胰岛素抵抗发生的重要危险因素。益生菌的摄入可改善2型糖尿病患者的空腹血糖，同时减少胰岛素抵抗[24]，也可降低胆固醇的合成[25]，预防和治疗心血管疾病[26]。Hua LM等[27]研究显示，与对照组相比，服用益生菌的2型糖尿病患者对TG（-34.74）的影响有显著性差异。Li C等[28]发现使用益生菌可以提高2型糖尿病患者的HDL-C（SMD 0.42 nmol/L）水平，但对LDL-C、TC、TG等无显著差异。Bayat A等[29]对2型糖尿病患者进行益生菌发酵乳的临床干预，显示益生菌酸奶联合黑籽南瓜能显著降低患者的TG水平。2017年，一项纳入11项随机对照试验、包含641例2型糖尿病患者的Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，服用益生菌者LDL-C下降8.32 mg/dl[95% CI（-15.24，-1.40）]、TC下降12.19 mg/dl[95% CI（-17.62，-6.75）][30]。当前证据表明，益生菌对脂代谢的调节可以作为预防甚至治疗2型糖尿病心血管并发症危险因素的方法。此外，也有研究显示益生菌对2型糖尿病脂代谢紊乱状态调节不明显。Ostadrahimi A等[31]经过8周干预，发现益生菌发酵乳和传统发酵乳两组对2型糖尿病患者的TC、HDL-C、LDL-C和TG均无显著差异。Hsieh MC等[32]进行的RCT研究表明，与安慰剂组比，口服乳酸菌ADR-1或ADR-3 3个月或6个月对2型糖尿病患者的LDL、HDL和TG均无统计学差异。这可能与各项独立研究中益生菌剂量、菌种和疗程的不同，加之研究对象的病情轻重不一，研究所得出的结论也不尽相同。
　　4总结与展望
　　血脂异常是2型糖尿病心血管疾病的危险因素，改善血脂水平是预防2型糖尿病心血管疾病的重要任务之一，但目前调整患者的血脂水平异常大多采用药物治疗，患者长期服用会对机体产生一定的不良反应。因此，通过非药物途径改善血脂水平越来越受到关注。当摄取一定量益生菌时可以改善机体的健康状况，虽然益生菌在预防和治疗2型糖尿病心血管疾病方面，其具体临床应用效果仍存在争议，但也为临床后续治疗提供一定的参考。另外，研究选用的益生菌种类、干预周期、样本量等不同，对临床指标的影响也有差异，其具体机制及临床指标之间的关系尚缺乏定论。同时，益生菌的安全性及其预防代谢性疾病的确切机制都需更加深入和系统的研究，仍需要大样本、高质量的RCT进一步证实。
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　　收稿日期：2019-5-27;修回日期：2019-6-10
　　編辑/肖婷婷
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