我院469例儿童细菌性重症肺炎的病原菌分布及耐药性分析

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　　[摘要]目的 分析儿童细菌性重症肺炎病原菌分布及耐药情况，为临床合理选用抗菌药物提供依据。方法 回顾性分析2013年6月～2018年6月我院PICU收治的469例儿童重症肺炎的相关资料，并采集患儿痰液或肺泡灌洗液进行细菌培养，对阳性标本进行细菌鉴定及药物敏感分析。结果 469例患儿共培养出298株病原菌，革兰阳性菌（G+）126株，占42.28%，其中前三位细菌分别为肺炎链球菌（86/298，占28.86%）、金黄色葡萄球菌（39/298，占13.09%）、粪肠球菌（1/298，占0.34%）；革兰阴性菌（G-）172株，占57.72%，其中前五位細菌分别为流感嗜血杆菌（71/298，占23.83%）、肺炎克雷伯菌（22/298，占7.38%）、大肠埃希菌（20/298，占6.71%）、鲍曼不动杆菌（15/298，占5.03%）、铜绿假单胞菌（10/298，占3.36%）。本研究显示细菌性重症肺炎患儿的病原菌主要为G-菌，其中产ESBLs大肠埃希菌检出率为65.00%（13/20），产ESBLs肺炎克雷伯菌检出率为45.45%（10/22），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率为17.95%（7/39）。检出的G+菌前两位分别为肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，两者对万古霉素、利奈唑胺的耐药率为0，对红霉素、克林霉素、四环素均有耐药性；金黄色葡萄球菌对于青霉素、二代和三代头孢菌素类药物的耐药率较肺炎链球菌高；肺炎链球菌对复方新诺明亦有较高的耐药性。检出前五位G-对临床常用抗菌药物均有不同程度的耐药，并且有些细菌显现出多重耐药性。结论 儿童细菌性重症肺炎的病原菌谱在发生着新的变迁，应根据本地区细菌流行病学资料及其药物敏感特点，并结合患儿临床实际，合理选择有效抗菌药物进行治疗，才能显著提升儿童重症肺炎救治的成功率，并降低细菌的耐药性。
　　[关键词]儿童；重症肺炎；病原菌；耐药
　　[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0117-05
　　[Abstract] Objective To analyze the distribution and drug resistance of pathogens in children with severe bacterial pneumonia， and to provide evidence for rational selection of antibiotics in clinic. Methods The data of 469 children with severe pneumonia admitted to PICU in our hospital from June 2013 to June 2018 were retrospectively analyzed. The sputum or alveolar lavage fluid of all the patients were collected for bacterial culture， bacterial identification and drug sensitivity analysis were performed on positive samples. Results Among the 469 sputum or alveolar lavage fluid samples， 298 cases showed positive bacterial culture. The pathogenic bacteria included gram-positive bacteria （G+） and gram-negative bacteria （G-）. G+ had 126 cases， accounted for 42.28%， with the first three bacteria were Streptococcus pneumonia （86/298， 28.86%）， Staphylococcus aureus （39/298， 13.09%）， Enterococcus faecalis （1/298， 0.34%）. G- had 172 cases， accounted for 57.72%， mainly including Haemophilus influenzae （71/298， 23.83 %）， Klebsiella pneumoniae （22/298， 7.38%）， Escherichia coli （20/298， 6.71%）， Acinetobacter baumannii （15/298， 5.03%）， Pseudomonas aeruginosa （10/298， 3.36%）. This study showed that the pathogens of children with severe bacterial pneumonia were mainly G-. The detection rate of ESBLs-producing Escherichia coli was 65.00% （13/20）， the detection rate of Klebsiella pneumoniae producing ESBLs was 45.45% （10/22）， methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） was 17.95% （7/39）. The first two G+ bacteria detected were Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus， the resistance rates of to Vancomycin and Linezolidf both of them were 0， it was resistant to Erythromycin， Clindamycin and Tetracycline. The resistance rate of Staphylococcus aureus to Penicillin， second-generation and third-generation cephalosporins was higher than that of Streptococcus pneumonia. Streptococcus pneumoniae also showed high resistance to Cotrimoxazole. The top five G- were resistant to commonly used clinical antibiotics in varying degrees， and some bacteria showed multiple drug resistance. Conclusion The pathogen spectrum of severe pneumonia in children is undergoing new changes. According to the data of bacterial epidemiology and the characteristics of drug sensitivity in this area， combined with the clinical reality of children， rational selection of effective antibiotics for treatment can significantly improve the success rate of treatment of severe pneumonia in children and reduce the bacterial resistance. 　　[Key words] Children； Severe pneumonia； Pathogens； Drug resistance
　　社区获得性肺炎是一种儿童最常见的感染性疾病，发病率较高，一般认为发展中国家儿童社区获得性肺炎多以细菌感染为主。儿童呼吸系统、免疫系统发育不成熟，其对病原菌的抵抗力及清除能力均较弱。儿童细菌性肺炎容易进展为重症肺炎，这增加了肺炎患儿的死亡率[1]。目前，抗生素是治疗该病的主要方法，随着广谱抗生素的广泛使用，兒童细菌性重症肺炎病原菌的分布及其对抗生素的耐药情况也在发生着不断变化。本调查收集我院PICU收治的469例儿童重症肺炎患者的痰液或肺泡灌洗液进行细菌培养和药物敏感实验，通过分析病原菌分布特点及其耐药情况，为临床抢救儿童细菌性重症肺炎合理选择抗生素提供重要依据，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2013年6月～2018年6月我院PICU收治的469例儿童重症肺炎患者作为研究对象，所有患者均符合小儿重症肺炎的诊断标准[2-3]，其中男320例，女 149例；年龄<1岁339例，1～<3岁93例，3～<7岁34例，≥7岁3例。
　　1.2方法
　　1.2.1标本采集 所有重症肺炎患儿的痰（或肺泡灌洗液）标本均是在患儿入住PICU并确诊为重症肺炎时采集。痰液标本采集前均给予清洁口腔，肺泡灌洗液的取材均为经消毒过的纤维支气管镜在无菌操作下取得，所有标本均装入无菌痰标本杯内密封送检，进行细菌培养以及抗菌药物的敏感试验。具体操作流程按照《全国临床检验操作规程》[4]执行。
　　1.2.2细菌培养、鉴定及药物敏感分析 将标本接种到美国Thermo Scientific CO2培养箱中进行培养，对细菌培养阳性标本使用美国BD Phoenix TM M50全自动微生物鉴定及药敏分析系统进行细菌鉴定及药物敏感分析。
　　1.3观察指标
　　观察患儿痰（或肺泡灌洗液）细菌培养的病原菌分布及其对抗菌药物的耐药情况。
　　1.4统计学方法
　　采用频数分析法进行数据统计与分析。
　　2结果
　　2.1儿童重症肺炎患者病原菌分布规律
　　469例患儿共采集标本1185份，其中72份标本为肺泡灌洗液，1113份标本为痰液；共培养出298株病原菌，革兰阳性菌（gram-positive bacteria，G+）126株，占42.28%，其中前三位细菌分别为肺炎链球菌（86/298，占28.86%）、金黄色葡萄球菌（39/298，占13.09%）、粪肠球菌（1/298，占0.34%）；革兰阴性菌（gram-negative bacteria，G-）172株，占57.72%，其中前五位细菌分别为流感嗜血杆菌（71/298，占23.83%）、肺炎克雷伯菌（22/298，占7.38%）、大肠埃希菌（20/298，占6.71%）、鲍曼不动杆菌（15/298，占5.03%）、铜绿假单胞菌（10/298，占3.36%）。本研究显示细菌性重症肺炎患儿的病原菌主要为G-菌。
　　2.2产ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及耐甲氧西林葡萄球菌检出率分析
　　产ESBLs大肠埃希菌检出率为65.00%（13/20），产ESBLs肺炎克雷伯菌检出率为45.45%（10/22），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率为17.95%（7/39）。
　　2.3病原菌的抗生素耐药性结果分析
　　2.3.1主要G+菌耐药性结果 检出G+菌前两位细菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，两者对万古霉素、利奈唑胺的耐药率为0，对红霉素、克林霉素、四环素均有耐药性，未发现对喹诺酮类药物耐药；金黄色葡萄球菌对于青霉素、二代和三代头孢菌素类药物的耐药率较肺炎链球菌高，肺炎链球菌对复方新诺明亦有较高的耐药性（表1）。
　　2.3.2主要G-菌耐药率结果分析 前5位主要G-菌（流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）对于氨苄西林等常用青霉素类药物均存在耐药性，而大肠埃希菌耐药率高达40.00%。肺炎克雷伯菌的耐药率达31.82%，鲍曼不动杆菌的耐药率达20.00%；而对于结合了β内酰胺酶抑制剂的复合制剂，耐药率均较低；这几种细菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率要低于阿莫西林/克拉维酸。通过统计发现，此5种细菌对三代头孢类药物（如头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶等）的耐药率要比二代头孢类药物（如头孢呋辛）低，而大肠埃希菌对头孢呋辛的耐药率高达55.00%，肺炎克雷伯菌高达40.91%，铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率也达到了33.33%。铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药率达33.33%，暂未发现其余4种细菌对美洛培南耐药。G-菌对于阿奇霉素、四环素、复方新诺明、氨曲南亦有不同程度的耐药性，对喹诺酮类药物耐药率较低，仅发现大肠埃希菌有10.00%的耐药率（表2）。
　　3讨论
　　肺炎目前仍是导致5岁以下儿童死亡的主要原因[5]。据报道有7%～13%的社区获得性肺炎可发展成为重症肺炎[6]。虽然许多发达国家通过早期应用抗生素及接种肺炎疫苗使儿童肺炎发展为重症的病例明显减少[7]，全球范围内因肺炎病死的儿童也从2004年的204.4万减少到2015年的90.0万[8]，但在发展中国家重症肺炎仍严重威胁着广大儿童的身心健康，病死率亦是居高不下。
　　引起重症肺炎的病原体很多，包括细菌、病毒、支原体、衣原体等，此外还有真菌和原虫。有研究显示，细菌在发展中国家小儿重症肺炎的发病原因中占主要地位，并且我国国内普遍存在抗生素耐药现象。细菌性重症肺炎常常起病急，进展快，病情重，疗程长，如果不能及时、有效治疗，可能会造成患儿死亡。
　　我院PICU收治的重症肺炎患儿一部分来自本院其他科室，一部分来自其他各基层医院转诊，有些已经很难区分是社区获得感染还是医院内获得感染。据文献报道[9-10]，儿童细菌性重症肺炎多以G-菌为主，其中肺炎克雷伯菌占据首位；G+菌以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主。本次调查发现，我院儿童细菌性重症肺炎从总体数量上统计亦是以G-菌感染为主，但占首位的却是肺炎链球菌（28.86%）。G-菌感染主要为流感嗜血杆菌（23.83%），其次为肺炎克雷伯菌（7.38%）、大肠埃希菌（6.71%）、鲍曼不动杆菌（5.03%）、铜绿假单胞菌（3.36%）；病原菌分布较既往发生了变化，可能与近几年我国加强抗生素的合理化和规范化使用有关。 　　本调查发现G+菌对红霉素、克林霉素、四环素均有耐药性，肺炎链球菌对复方新诺明亦有较高的耐药性，未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药的菌株；目前青霉素类、二代和三代头孢菌素类药物对于多数肺炎链球菌还较为敏感，相比既往文献报道[11]，耐药性有了改善，可能与我国近年来严控抗生素滥用和实行抗菌素分级管理有关。金黄色葡萄球菌对于这些药物的耐药性比肺炎链球菌更为明显，其中本研究也检出了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（17.95%），因而对于金黄色葡萄球菌感染的危重症患儿，建议最好首先选择万古霉素，但是由于万古霉素毒性较大，大剂量或长时间使用可致耳聋、肾功能损害，临床上应用时需多加注意。利奈唑胺与万古霉素相仿，对多重耐药菌具有良好抗菌作用，亦可选用。本研究未发现G+菌对喹诺酮类药物耐药，但喹诺酮类药物具有致负重关节软骨坏死的可能，故限制了其在细菌性重症肺炎患儿中的应用[12-14]。
　　G-菌对于阿奇霉素、四环素、复方新诺明、氨曲南均有不同程度的耐药性；对常用青霉素类药物也存有耐药性，但对于结合了β内酰胺酶抑制剂的青霉素类药物的耐药率相对较低，对三代头孢类药物的耐药率要低于二代头孢，因而可将结合了β内酰胺酶抑制剂的青霉素类药物或三代头孢类药物作为常见G-菌感染的首选抗生素。但由于β-内酰胺类抗菌药物大量使用，使产β-内酰胺酶的菌株逐渐增多。临床上最常见的产ESBLs细菌为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌[15]。本院PICU大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs检出率分别为65.00%、45.45%，与国内相关文献报道一样，检出率均较高[16]。通过耐药性分析，可发现大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对青霉素类、头孢菌素类等常用抗生素均具有不同程度的耐药性，对碳青霉烯类、喹诺酮类等抗生素耐药率最低，这与既往文献报道类似[17]。因此，建议对于危重症患儿可优先经验性选择美罗培南等碳青霉烯类药物治疗大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染，病情稳定后再酌情根据药敏结果降阶梯序贯治疗。
　　銅绿假单胞菌是医院感染的常见病原菌[18]，而社区获得性肺炎的发病率较低，本调查检测结果为3.36%，与既往文献报道类似[19]。既往碳青霉稀类药物是治疗铜绿假单胞菌重症感染首选药物之一，但据文献报道，由于近年来碳青霉稀类药物在临床的大量使用，其耐药率也在逐渐上升[20]。本调查显示铜绿假单胞菌对美罗培南等碳青霉烯类抗生素耐药率达33.33%，因此，临床上应密切注意细菌检测结果随时加以调整，并严格控制碳青霉烯类药物的使用。
　　本调查未发现对美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌菌株，提示碳青霉烯类抗生素暂时仍可作为其感染的治疗首选药物，但亦有研究发现由于其在鲍曼不动杆菌中敏感性下降[21]，美罗培南等不再是治疗鲍曼不动杆菌首选药物，而在儿科中慎用的喹诺酮类及氨基糖苷类药物可能成为最后无奈的选择。
　　随着医学的不断进步和发展，合理应用抗生素已在社会各个层面得到足够的重视。儿童细菌性重症肺炎的病原菌谱也在不断变迁，应及时掌握本地区病原菌的流行病学特点及其耐药性情况，尽早收集标本做病原菌培养及药物敏感实验，结合临床实际合理选择有效的抗生素，从而大大提高儿童细菌性重症肺炎的救治成功率。
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　　（收稿日期：2018-09-14 本文编辑：祁海文）
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