糖尿病治疗药物与肿瘤相关性概述

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　　【摘要】 糖尿病是一种常见的慢性疾病， 近年在全球的发病率以指数式上升， 严重威胁到人类的生命。糖尿病本身致死率不高， 但会引发一系列危及生命的代谢综合征。治疗糖尿病的药物很多， 主要机制是直接降低血糖、升高血液中胰岛素浓度或者改善胰岛素抵抗等。近年来很多研究发现糖尿病与肿瘤的发生有很高的相关性， 糖尿病治疗药物在一定程度上也会对肿瘤有直接或间接作用， 本文对糖尿病治疗药物与肿瘤的关系做简要介绍。
　　【关键词】 糖尿病;肿瘤;糖尿病治疗药物
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.11.085
　　Overview of the correlation between diabetes drugs and tumor   YU Yi. Chinese Academy of Medical Sciences， Institute of medicine of Peking Union Medical College， Beijing 100032， China
　　【Abstract】 Diabetes is a common chronic disease. Recently， the incidence is increasing exponentially， which threatens human life. Diabetes is fatal because of a series of life-threatening metabolic syndromes. There are many drugs for diabetes. The main mechanism is to lower blood glucose， increase insulin concentration in the blood， or improve insulin resistance. In recent years， many studies have found that diabetes has a high correlation with the occurrence of tumors. Diabetes drugs can also have a direct or indirect effect on tumors. This article briefly introduces the correlation between diabetes drugs and tumors.
　　【Key words】 Diabetes; Tumor; Diabetes drugs
　　糖尿病有兩种类型， 1型糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病， 多见于青少年和儿童， 常由自身免疫性胰岛β细胞损伤导致胰岛素分泌绝对减少， 血糖升高;2型糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病， 多发于>40岁人群， 特别是老年人， 表现为胰岛素敏感性下降， 出现胰岛素抵抗即胰岛素分泌的相对不足。糖尿病可能伴随一些肿瘤的发生， 2型糖尿病患者并发恶性肿瘤的几率显著高于非糖尿病患者[1]， 尤其是乳腺癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌等。糖尿病诱发癌症可能涉及几个方面：①高血糖直接或间接促进肿瘤发生与转移;②胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症促发肿瘤;③胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白（IGFBP）表达减少导致IGF活性增强， 促进肿瘤发生;④糖尿病伴随的全身组织炎症反应诱发肿瘤;⑤增强的氧化应激促发肿瘤等[2]。除此之外， 糖尿病需要长期药物治疗， 治疗药物对肿瘤发生发展也有很大的影响， 需要引起重视。
　　糖尿病治疗的传统口服药物包括磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮（Thiazolidinediones， TZDs）类和α-葡萄糖苷酶抑制剂;新型口服药物有钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporters2， SGLT2） 抑制剂和二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptide-4， DPP-4） 抑制剂;生物制剂除传统的胰岛素外， 新近还有胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1， GLP-1） 受体激动剂。
　　1 胰岛素
　　胰岛素是由胰岛β细胞合成的肽类激素， 主要与胰岛素受体（insulin receptor， IR） 、胰岛素样生长因子1受体（Insulin-like growth factor 1 receptor， IGF-1R） 或者IGF-1R和IR杂交受体结合发挥作用。IR包括IR-A， IR-B两种亚型， IR-B与胰岛素结合引起促代谢的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B， PI3K/PKB） 信号通路， 介导胰岛素的降血糖作用， 与肿瘤发生无关;IR-A， IGF-1R和IGF-1R， IR杂交受体与胰岛素结合主要引起丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK） 通路， 介导胰岛素的促增殖作用， 能促进肿瘤细胞的增殖[3-6]。多数肿瘤细胞过表达IR-A， 因此与普通细胞相比肿瘤细胞对高浓度的胰岛素更加敏感， 对增殖的促进作用也更强[7]。体内胰岛素缺乏会显著降低癌细胞增殖速度， 减小肿瘤体积[8]。胰岛素治疗与乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌等肿瘤有关系， 但与每一种肿瘤的关系并不一致， 可能因为肿瘤类型或者应用胰岛素种类的不同[9];胰岛素类似物是为了提高胰岛素疗效而对胰岛素进行修饰， 改变其结构、作用特点和药代动力学的一类药物。对胰岛素分子的修饰可能会使得这类药物对受体的选择性和亲和力改变从而改变下游信号通路， 对肿瘤的发生有不同作用。长效胰岛素类似物甘精、地特胰岛素在结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌细胞中表现出较强的促增殖作用， 相比之下短效胰岛素类似物赖脯胰岛素和门冬胰岛素对增殖的促进作用要弱一些[5]。除地特胰岛素外胰岛素类似物处理的细胞处于G0/G1期显著减少而G2/M期细胞上升， 说明大多数胰岛素类似物能促进细胞周期的进行[5]。甘精胰岛素对IGF-1R的亲和力强于胰岛素， 所以甘精胰岛素对增值的促进作用很强， 而短效的门冬胰岛素和赖脯胰岛素的促增殖作用很弱[5]。总结以上研究， 胰岛素类似物对于肿瘤的促进作用主要是与IR-A和IGF-1R结合实现的， 在新型胰岛素类似物的研究中， 应该增加药物与IR-B的亲和力， 降低其与IR-A、IGF-1R的结合来避免对肿瘤发生、发展的促进作用。 　　2 双胍类药物
　　二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药， 能提高机体对胰岛素的敏感性， 促进胰岛素的作用从而降低血糖。二甲双胍主要作用于线粒体， 能够改变细胞能量代谢， 抑制线粒体氧化呼吸链， 使腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成减少、腺苷一磷酸（AMP）增加， 活化AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）， AMPK是能量传感器， 协调代谢和生长的信号通路， 激活AMPK会促进产生ATP的糖酵解途径， 关闭需要消耗ATP的合成代谢通路， 抑制糖原形成[10]。二甲双胍对肿瘤有抑制作用：抑制肿瘤细胞的增殖和迁移[11]， 诱导AMPK活化， 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活化， 促进p53， 干扰转录将癌细胞停留在G0/G1期从而减少癌细胞增殖， 抑制肿瘤细胞的蛋白质合成从而抑制了肿瘤的发生、发展[11-13]。二甲双胍抑制线粒体氧化呼吸链能降低内源活性氧的产生， 降低体细胞的氧化压力， 保护细胞DNA免受活性氧带来的损伤， 減少了基因突变可能导致的肿瘤发生[14， 15]。二甲双胍能降低血清胰岛素水平， 其抗癌作用可能与改善胰岛素抵抗相关[10]。二甲双胍能选择性作用于肿瘤干细胞发挥细胞毒性[16]， 对结直肠癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞和乳腺癌细胞都有抑制作用[17]。苯乙双胍是二甲双胍的同类物， 具有相似的作用机制。由于它有较强的脂溶性， 促进其透过线粒体膜， 更有效地阻断氧化呼吸链， 因而苯乙双胍降糖作用比二甲双胍强50倍[18]。但苯乙双胍容易引起乳酸酸中毒， 这种危及生命的不良反应迫使该药物在许多国家禁用[19]。将苯乙双胍与草氨酸盐联用时， 后者作为乳酸脱氢酶抑制剂可以阻断丙酮酸堆积转化生成乳酸， 避免了乳酸酸中毒， 减少了苯乙双胍的不良反应[20]。很多肿瘤细胞的乳酸含量高于普通细胞， 高乳酸会促进肿瘤细胞的增殖和迁移， 还能抑制免疫反应的发生， 二者联用降低了乳酸含量， 对肿瘤的增殖、迁移有抑制作用[20]。双胍类药物能增加糖摄取， 加速糖酵解， 联合草氨酸盐时能大大降低ATP的产量， 可能是二者联用杀伤肿瘤的一种机制[21]。
　　3 噻唑烷二酮类药物
　　常用的噻唑烷二酮类药物包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。这类药物属于过氧化物酶体增殖激活受体激动剂， 是胰岛素增敏剂， 能够提高机体对胰岛素的敏感性从而降低血糖。噻唑烷二酮类药物对脂肪细胞有双重作用， 既能直接促进脂肪组织吸收、存储脂肪， 也能释放脂联素等脂肪因子调节胰岛素抵抗[22]。很多肿瘤细胞都上调IGF-1受体介导的信号通路， 噻唑烷二酮类药物能阻断IGF-1受体的作用， 抑制肿瘤细胞的增殖[22]。但是噻唑烷二酮类药物的抗癌作用在体内外研究的结果有差异， 并且其抗癌效果与实验动物种属和癌症类型相关， 在某些啮齿动物中的研究发现噻唑烷二酮类药物甚至有较强的促肿瘤作用[23]。罗格列酮对女性乳腺癌和生殖系统肿瘤没有影响[24];吡格列酮能促进膀胱癌的发生[25]， 引起了药物监管部门的重视， 使得在一段时间内有些国家禁止临床使用吡格列酮。但吡格列酮能显著降低乳腺癌的发病率， 与子宫癌的发生无关[26]。由于噻唑烷二酮类药物与肿瘤关系的复杂性， 使得在需要长期应用此类药物时应谨慎[26]。
　　4 磺酰脲类药物
　　常用的磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特等， 这类药物能促进胰岛素分泌， 降低血糖。胰岛β细胞表面有磺酰脲类药物受体和与之偶联的钾通道， 药物结合后阻止钾离子外流， 使膜去极化， 增加电压依赖钙通道活性， 胞内钙离子浓度增高触发胞吐作用释放胰岛素。磺酰脲类药物对肿瘤的影响没有一致定论[27]。糖尿病合并乳腺癌的患者使用磺酰脲类降糖药与二甲双胍相比有更高的复发、转移和病死率[28]。可能原因为磺酰脲类降糖药能促进胰岛素分泌但不能改善胰岛素抵抗， 升高的胰岛素与乳腺癌细胞表面过表达的A型胰岛素受体和IGF-1受体结合促进肿瘤的发生发展[28]。格列本脲是二代磺酰脲类药物， 能抑制多药耐药蛋白， 防止药物外排， 从而提高对抗癌药物的敏感性， 增加了抗肿瘤药的药效， 从而抑制肿瘤[29];钾离子通道在肿瘤细胞中表达增加， 并对肿瘤的增殖有促进作用， 格列本脲能抑制钾通道开放， 限制钾离子外流促进细胞膜去极化， 损伤肿瘤细胞并使其凋亡[29];格列本脲还能将细胞阻滞在G0/G1期， 通过抑制细胞生长来发挥抗癌作用[29]。格列本脲抑制钾通道会使线粒体中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶催化生成的活性氧增加， 活性氧会降低线粒体膜电位， 活化氨基末端激酶， 从而抑制抗凋亡激酶活性， 促进线粒体细胞色素C和凋亡诱导因子生成增加， 促进肿瘤细胞凋亡[29];格列齐特对氧化应激造成的DNA损伤有保护作用， 对细胞的核苷酸切除修复有促进作用， 抑制基因突变[30];格列吡嗪还能通过抑制新生血管形成抑制肿瘤生长和转移[29]。
　　5 α-葡萄糖苷酶抑制剂
　　常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖等。这类药物与α-葡萄糖苷酶竞争， 抑制寡糖分解为单糖， 减少小肠中糊精、淀粉、双糖的吸收， 控制餐后血糖的升高。阿卡波糖能刺激L细胞， 增加GLP-1分泌从而发挥降血糖作用[31]。服用阿卡波糖的糖尿病患者患结直肠癌风险降低27%[32]。阿卡波糖竞争各种糖苷酶导致的糖吸收不良的状态降低了排泄物中胆汁酸和中性固醇类的含量， 这两种化合物在肠道中可能会转化为致癌物引发结直肠癌， 所以阿卡波糖能抑制结直肠癌的发生[33]。阿卡波糖还能增加2型糖尿病患者肠道双歧杆菌含量， 有助于减少肠道炎症反应， 抑制消化道肿瘤[34]。但是另一项研究[35]却没有发现阿卡波糖的使用与消化道肿瘤之间的相关性。
　　6 SGLT2抑制剂
　　SGLT2抑制剂类药物主要包括卡格列净、达格列净、依帕列净等。它们特异性抑制SGLT2[36]， 阻断葡萄糖转运， 抑制葡萄糖在肾脏近端小管的重吸收， 促进葡萄糖排泄从而降低血糖。由于SGLT2在很多肿瘤细胞中有表达， 发现抑制SGLT2也能抑制肿瘤的发展[36]。卡格列净能下调细胞周期蛋白依赖性激酶1、2， 抑制细胞周期的继续[36];还能活化caspase3， 凋亡通路的酶促进癌细胞的凋亡;卡格列净还能抑制诱导血管生成因子白细胞介素-8（IL-8）、血管生成素等物质的生成， 阻止肿瘤组织新生血管的形成[36];还能降低胞内ATP的产生， 降低肿瘤细胞的增殖速率[36];有抗肝癌细胞增殖和抑制肝癌新生血管形成的作用[36];对胃癌有一定抑制作用[37]。卡格列净、达格列净、依帕列净都不会促进肿瘤的发生[37]。 　　7 胰高血糖素樣肽受体（GLP-1R）激动剂
　　GLP-1是回肠、结肠的L细胞分泌的一种多肽， GLP-1能在餐后快速促进胰岛素分泌， 抑制胰高血糖素的分泌， 发挥血糖依赖性降血糖作用， 抑制胃排空， 降低食欲及食物摄取[38]。但是GLP-1很容易被DPP-4降解， 半衰期仅为2 min， 对其结构进行修饰得到的GLP-1受体激动剂类药物半衰期明显延长[39]， 这类药物作用强、不会引起低血糖反应， 但由于安全的不确定性尤其是与肿瘤和胰腺炎关系等问题限制了这类药物的推广[40]。随着GLP-1受体激动剂在临床应用的增加， 越来越多人关注这类药物对肿瘤的作用。常用的GLP-1受体激动剂类药物包括艾塞那肽、杜拉鲁肽等。艾塞那肽能抑制肿瘤的发生发展;作用于GLP-1受体， 上调腺苷-3'， 5'-环化一磷酸（cAMP）和cAMP依赖蛋白激酶（PKA）， 导致表皮生长因子受体和信号转导与转录激活因子3的失活， 最终导致包括原癌基因， 细胞周期蛋白依赖激酶1， B淋巴细胞瘤-2等多种基因的下调而发挥对肿瘤的抑制作用[41]。艾塞那肽通过与GLP-1受体结合抑制NF-κB信号通路抑制乳腺癌的发展[42];通过抑制MAPK信号通路抑制前列腺癌细胞的增殖[43]。但是GLP-1受体激动剂有抗β细胞凋亡作用， 会促进胰腺癌的发生发展[44]， 啮齿动物中发现GLP-1受体激动剂长期作用于甲状腺滤泡旁细胞能促进钙素分泌， 促进滤泡旁细胞增殖， 进而引发肿瘤[39]。
　　8 DPP-4抑制剂
　　DPP-4是一种非选择性酶， 作用底物很多， 包括胃肠道激素、细胞因子和趋化因子等， DPP-4抑制剂能抑制体内70%～90% DPP-4的活性[45]， 抑制内源GLP-1降解， 升高GLP-1浓度， 起到降血糖作用， 不存在恶心、体重增加、低血糖等不良反应[40]。这类药物对肿瘤的作用仍在探索中。DPP-4抑制剂的应用与胰腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等有关， 在这些恶性肿瘤中， 低水平的DPP-4抑制剂能促进肿瘤细胞的增殖和转移[45]， 其的免疫调节作用可能是其引起上述肿瘤发生的原因[46]。DPP-4抑制剂能降低乳腺癌的发病率[46]。根据目前的研究， 没有足够的证据说明DPP-4抑制剂是否与肿瘤发病率增加相关。
　　9 讨论
　　综上所述， 胰岛素能促进肿瘤的发生发展。双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、SGLT-2抑制剂类、GLP-1受体激动剂和DPP-4受体抑制剂类降糖药一定程度上均能抑制肿瘤的增殖;而噻唑烷二酮类和磺酰脲类对肿瘤的作用不太明确。降糖药与肿瘤的关系十分复杂， 各种药物的抗癌效果还与剂量、应用时间等因素密切相关， 例如磺酰脲类药物能抑制肿瘤增殖， 但所需的浓度远高于降糖时浓度， 因此可能会带来严重的不良反应。对于糖尿病患者的药物治疗应该综合考虑到各种因素， 充分了解各类药物能带来的各种反应， 这对于新药开发有指导意义， 增强降糖药的治疗作用， 降低不良反应， 开发出疗效好不良反应小的糖尿病治疗药物。
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　　[收稿日期：2020-01-17]
　　作者單位：100032 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所， 新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室
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