低血清维生素D水平与动脉粥样硬化关系研究进展

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　　[摘要] 长久以来，维生素D在维持人体钙稳态、促使骨骼健康与预防骨折方面具有经典作用。新近的研究显示，维生素D可能通过多种机制参与并影响动脉粥样硬化的发展。在以动脉粥样硬化为病理基础的心血管疾病的发展方面，低维生素D作为新的潜在的危险因素，具有重要研究意义。关于维生素D与动脉粥样硬化之间的关联性调查在过去十年中已经呈现出巨大的发展势头，该文将在总结国内外相关临床研究和实验数据的基础上，对二者之间的生物学联系及研究进展作一综述。
　　[关键词] 低血清维生素D水平;动脉粥样硬化;心血管疾病
　　[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）03（a）-0195-04
　　Research Progress on the Relationship between Low Serum Vitamin D Level and Atherosclerosis
　　KAN Xiu-zhen1， LIANG Bing2
　　1.Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China; 2.Department of Geriatrics， the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu，Anhui Province，233000 China
　　[Abstract] For a long time， vitamin D has a classic role in maintaining calcium homeostasis， promoting bone health and preventing fractures. Recent studies have shown that vitamin D may participate in and affect the development of atherosclerosis through a variety of mechanisms. In the development of cardiovascular disease based on atherosclerosis， low vitamin D as a new potential risk factor has important research significance. The investigation on the relationship between vitamin D and atherosclerosis has shown great development momentum in the past decade. This article will summarize the clinical research and experimental data at home and abroad on the basis of the biological relationship between the two. A review of the academic links and research progress was made.
　　[Key words] Low serum vitamin D levels; Atherosclerosis; Cardiovascular disease
　　自20世纪20年代起，人们就发现骨骼代谢与健康与维生素D状态密切相关。并且，越来越多关于维生素D领域的文献表明其在调节体内稳态的许多过程中同样具有重要作用。研究者们通过不断探讨维生素D的非骨骼作用，发现维生素D缺乏与心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）以及高血压风险增加相关[1]，维生素D在心血管疾病形成过程中具有抗动脉粥样硬化作用[2]。
　　1  维生素D的合成与代谢
　　维生素D是一类人体必需的脂溶性类固醇激素，包括两种天然化合物：维生素D2，它是通过饮食获得的;维生素D3，它来自饮食和内源性合成。紫外线B射线（295-310 nm）将皮肤前体7-脱氢胆固醇转化为维生素D3（胆钙化醇），其需要两次连续羟基化以形成活性维生素D3。第一次羟基化发生在肝脏中，通过25-羟化酶的作用产生25（OH）D3。第二次羟基化是在肾脏，前列腺，胎盘，肺，脑和免疫细胞中，由1-α-羟化酶作用形成1，25（OH）2D3。并且，肾脏催化生成活性维生素D过程受甲状旁腺激素（PTH）的调节，对维持钙/磷稳态起着至关重要的作用[3]，而肾外酶则受促炎细胞因子的严格调节[4]。活性维生素D在许多组织器官以及免疫细胞中具有调节细胞增殖和分化作用[5]。所有参与维生素D代谢的酶都属于细胞色素P450（CYP450）家族，它也参与肝脏药物分解代谢和氧化/还原反应。其他维生素D激活途径由CYP11A1引发，导致产生非或低血钙作用和类固醇的激活[6]。
　　维生素D受体包括核受体，维生素D受体（VDR）和表面受体，膜相关的快速反应类固醇结合（MARRS），也称为蛋白质二硫键异构体家族A成员3（PDIA3）。其他维生素D受体包括在皮肤中表达的RORα和RORγ，以及芳香烃受体（AhR）[7-8]。在结合VDR和MARRS后，1，25（OH）2D3介導基因组和非基因组作用。前者包括激活（组织蛋白酶，神经生长因子-NGF）和抑制（1-α-羟化酶，PTH）相关的基因转录，后者包括调节某些蛋白质的活性（p38 MAP激酶，蛋白激酶C，腺苷酸环化酶，磷脂酶C）和细胞内Ca2+流入[9]。免疫反应的调节取决于1，25（OH）2D3与VDR的相互作用[10]。 　　生理学证据已表明，与甲状腺素等激素一样，血清维生素D水平同样受机体精密调节。25（OH）D3是体内维生素D存在的主要形式，与1，25-（OH）2D3一样，在体内主要以与维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protain，VDBP）结合的形式存在。临床实践和研究表明，当个体维生素D缺乏时，血清1，25-（OH）2D3水平可能仍在“正常范围”内。类似糖化血红蛋白可综合评估数月内血糖状态一样，因25（OH）D3具有长半衰期特性，其浓度可以整合数月内经饮食摄入和紫外线辐射产生的维生素D水平。因此，在临床实践及实验研究中，25（OH）D3最常用于评估人体维生素的状态。已有证据表明个体化差异、环境及种族遗传基因可能对体内VDBP水平有影响，使结合和未结合25（OH）D3的比例发生改变，而这个比例理论上会影响生物可利用的维生素D量。
　　2  动脉粥样硬化与心血管疾病
　　长久以来，心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）全球发病率和病死率居高不下，不断地威胁着人类健康。2015年，世界卫生组织（WHO）估算CVD死亡人数已经超过1 770万，占全球死亡人数的31%[11]。最近调查证据表明，不仅西方发达国家，发展中国家甚至低收入国家人群CVD发病率也呈逐年上升趋势。因此，进一步认识和探究CVD的发病机理和危险因素是全世界共同面临的科研任务。
　　动脉粥样硬化作为CVD的主要病理生理基础，它的形成是个漫长的过程，并且是由多种影响因素共同作用的结果。一直以来，研究者们对于动脉粥样硬化的探索从未停止，但仍有许多机制尚未完全阐明。伴随着动脉内皮细胞受损、T细胞和巨噬细胞等炎症细胞相继活化以及脂质的沉积等特征，动脉粥样硬化已不再被单纯地认为是脂质贮积病，其形成主要归因为血管壁的慢性免疫炎症反应。随着时间的推移，粥样硬化性斑块形成，斑块破裂、血栓形成后血管腔狭窄或闭塞，导致急性心肌梗塞或中风等组织器官急性缺血表现。此外，研究表明，在上述过程中活性氧起着非常关键的作用，沉积在血管壁中的低密度脂蛋白（LDL） 和多不饱和脂肪酸等脂质被氧化后，导致细胞成分直接遭受破坏。现如今，人们对动脉粥样硬化发病机制的认识不断深化，发现血清25羟维生素D缺乏可能与动脉粥样硬化的发生相关。
　　3  25羟维生素D缺乏引发动脉粥样硬化的可能机制
　　3.1  免疫和炎症反应
　　动脉粥样硬化目前倾向归因于动脉壁的慢性免疫炎症反应，由细胞（巨噬细胞，T淋巴细胞、内皮细胞，平滑肌细胞）、脂质，和细胞外基质共同作用引起。1α-羟化酶和VDR也在大多数致动脉粥样硬化（动脉血管内中膜层增厚和斑块形成）的关键免疫细胞，尤其是巨噬细胞，活化的B和T淋巴细胞上表达。活性维生素D通过与先天和适应性免疫系统细胞相互作用调节免疫反应，调节细胞因子的表达[12]。NF-kB是参与促炎细胞因子合成的转录因子，其活性可被淋巴细胞中的1，25（OH）2D抑制。尤其重要的是，T辅助（Th）细胞（包括Th1，Th2和Th17）的平衡受维生素D的影响。维生素D抑制Th1和Th17细胞因子（IFN-γ，TNF-α，IL-17，IL-21，IL-12，IL-1，IL-2，IL-23和IL-17）的产生并增加Th2细胞因子合成（IL-10，IL-4），从而增强Th2细胞分化。IFN-γ是一种有效的巨噬细胞激活剂和Th2细胞抑制剂，而Th2淋巴细胞产生的IL-10可以抑制巨噬细胞活化，具有抗动脉粥样硬化作用。
　　另外，大型的人口研究（NHANES）[13]显示血清维生素D和CRP浓度之间存在强烈的反比关系，通过对最低25（OH）D3浓度分组的研究对象补充维生素D，可能有利于减少炎症反应。总之，1，25（OH）2D3通过改变Th1 / Th2的平衡、调控（抗）炎症介质的产生，使血管组织中的炎症和免疫反应维持在正常的生理界限内。综上所述，有关免疫细胞分化、炎性胞因子释放调节的实验证据表明维生素D及其代谢产物在动脉粥样硬化发病机理中具有重要作用。
　　3.2  脉管系统功能（EC和VSMCs）
　　内皮细胞（EC）与血管平滑肌细胞（VSMCs）功能障碍与促炎症反应、促血栓形成、动脉僵硬度增加及最终的动脉粥样硬化有关，对调节人体脉管系统功能起着关键性作用。VSMC和EC上均表达1-α-羟化酶、VDR，25（OH）D3经过EC、VSMC上的1-α-羟化酶催化后生成1，25-（OH）2D3。维生素D的活性终产物与VDR受体结合后发挥生物学效应，进而调节EC与VSMC细胞的增殖与迁移。VSMC上血管内皮细胞生长因子受1，25（OH）2D3刺激产生，可促进静息VSMC的增殖，与内皮修复相关。离体实验中，1，25（OH）2D3通过抑制内皮素诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶2的活性，成为减少EC应激后VSMC增殖的重要机制之一。
　　此外，许多临床研究证据表明维生素D通过影响内皮功能、动脉僵硬度等可能机制，进一步改变血管结构和功能。一项前瞻性研究[14]提示，健康志愿者中25（OH）D水平与内皮细胞功能，动脉僵硬度和冠状动脉血流储备的各种测量指标独立相关。在维生素D缺乏的受试者中亚组中，EC中核因子κB（NFκB）和IL-6表达增加，抑制NFκB（口服水杨酸类）在很大程度上改善了内皮依赖性舒张。6个月时25（OH）D水平恢复正常化与反应性充血指数（监测内皮依赖性舒张指标）增加显着相关。同样，维生素D治疗可改善动脉僵硬度（脉搏波速度）。
　　上述研究结果表明，25羟维生素D可以通过增加内皮依赖性舒张，抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞的增殖和迁移，降低动脉血管僵硬度，从而减少早期动脉粥样硬化的产生。
　　3.3  RAAS系统活化
　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是人体调节血压的主要途径，对调节全身血容量和血管阻力以及最终的血输出量和動脉血压方面起着至关重要的作用。RAAS对血管组织的局部作用包括刺激胶原形成，基质重塑和血管肥厚，增加氧化应激反应，抑制一氧化氮依赖性信号传导，并减少弹性蛋白合成。AngⅡ能够刺激VSMCs的有丝分裂，激活MCP-1等炎症因子，促进单核-巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞，黏附于血管壁并向内膜迁移，共同导致动脉粥样硬化进展。 　　当前，已有多项实验证据表明，维生素D是RAAS系统直接内分泌调节因子。在维生素 D受体基因被敲除的实验小鼠中，肾素基因的表达、AngⅡ水平和醛固酮水平明显高于对照组小鼠。并且肾素样活性的酶如组织蛋白酶D水平也高。在维生素D缺乏（VDR基因或1-α-羟化酶基因缺乏）的实验模型中，维生素D补充剂或血管紧张素转换酶抑制剂可以很容易地逆转高血压，使心脏收缩功能和肾素/醛固酮水平正常化。以上这些研究表明，维生素D能够通过抑制RAAS活化，降低血管收缩、VSMCs重塑与氧化应激反应，对动脉粥样硬化的抑制产生积极作用。
　　3.4  维生素D与胰岛细胞功能、胰岛素抵抗关系
　　胰岛细胞内既有维生素D受体又有维生素D依赖性钙结合蛋白，胰岛素的分泌依赖β细胞内钙浓度的变化，1，25-二羟维生素D3已被证明可调节β细胞钙离子通量，从而影响胰岛素合成和分泌。如前所述，血清维生素D缺乏可能加强异常的免疫应答，诱发炎症反应，导致胰岛素抵抗。另外，维生素D代谢基因的多态性可能在胰岛自身免疫的早期阶段即发挥作用。并且，一些观察性研究和临床实验报告提出血清25（OH）D水平与胰岛素抵抗呈负相关。
　　4  维生素D缺乏症与动脉粥样硬化性疾病的临床和流行病学研究
　　近十年来，关于血清维生素D和心血管疾病之间的相关研究大幅增加。突出强调了新的生物学联系后，很多横断面研究表明维生素D缺乏与心血管疾病风险之间存在强大的流行病学关联。Chen等人[15]针对维生素D与颈动脉粥样硬化风险关系所做的一项高质量系统评价和Meta分析结果表明血清维生素D水平与颈动脉内膜中层厚度独立负相关，相对高的血清维生素D水平是预防和稳定颈动脉斑块的有利保护因素。并且进一步大规模前瞻性研究进一步证实血清25（OH）D3浓度与冠心病事件发生率呈反比关系。在关于18项前瞻性研究的荟萃分析[16]（n=82 982名，参与者为混合种族），显示将血清25（OH）D3水平的最低与最高四分位数组相比，冠心病事件发生风险增加了33%。另外，有关脑血管疾病10项前瞻性队列研究[17]（n=58 384名参与者）的荟萃分析同样得到与冠心病类似的结论，比较25（OH）D3水平最低与最高四分位数的个体，缺血性卒中的风险比为1.54（95%CI，1.43-1.65）。
　　然而，也有研究对维生素D与动脉粥样硬化之间的相关性产生了怀疑。Desen等人[18] 在 2017年通过对北极因纽特人群动脉粥样硬化进行研究，发现25（OH）D3和IMT测量值之间存在微弱的正相关，但在调整年龄，性别，遗传因素，BMI，吸烟指数，HDL，甘油三酯，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、收缩压后，二者之间相关性无统计学意义。
　　事实上，许多研究表明维生素D缺乏与中心性肥胖、血糖、血压、不良脂质、胰岛素抵抗等代谢综合征相关的危险因素风险增加有关，相对高水平的25 （OH） D与血清脂质谱改善有关[19]。然而，一些前瞻性研究持有相反结论，维生素D补充剂对血清脂质谱几乎无有益效果。
　　在维生素D的前瞻性试验中，研究最好的心血管终点是血压。越来越多的观察数据显示，补充维生素D对血压影响很小或没有影响。虽然对血压的影响不能直接推断到其他心血管终点。但这些数据强调了前瞻性试验可能无法证实观察性研究的推论。总之，血清维生素D缺乏与动脉粥样硬化性心血管风险之间相关性目前尚无统一结论，进一步探究二者的临床相关性目前仍是一个巨大的挑战。
　　5  结论
　　鉴于心血管疾病的高患病率和高致死率，維生素D对人类心血管疾病的影响目前是大家持续研究的热门领域。该文通过回顾近年来低血清维生素D水平与动脉粥样硬化之间很多经典的流行病学调查、临床及基础性研究，总结了维生素D缺乏可能影响动脉粥样硬化性疾病的相关机制，如炎症免疫学说、内皮细胞和血管平滑肌细胞功能失调、RAAS系统激活等。总之，低血清维生素D水平应视为动脉粥样硬化的可能危险因素。从公共卫生的角度来看，对早期动脉粥样硬化的预防和治疗，尤其在维生素D缺乏症患者中可能具有重要意义。目前，关于血清维生素D与动脉粥样硬化之间的具体作用机制仍有待进一步阐明，并且现实也需要大规模的前瞻性研究来进一步阐明二者之间的相关性。至于通过饮食或口服补充维生素D制剂是否能保护血管并防止动脉粥样硬化相关的CVD事件的形成或恶化，仍需要进一步的干预性研究和随访。
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　　（收稿日期：2019-12-10）
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