急性缺血性脑卒中发病机制研究

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　　【摘要】急性缺血性脑卒中是世界上发病率最高的一种疾病，也是当今社会致残率，死亡率最高的脑血管疾病。目前诊断是主要依靠病史，查体和影像學检查。研究表明，急性缺血性脑卒中的发生发展与miRNA关系密切。
　　【关键词】循环miRNA;急性缺血性脑卒中;研究进展
　　【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.1..02
　　急性缺血性脑卒中是最常见的危害中老年人健康的心脑血管疾病之一，全球每年超过69万人发生缺血性脑卒中[1]。随着社会发展与生活质量的提高，在我国急性脑梗塞的发病率明显增高。脑梗死是因脑血液供应障碍，缺血，缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，进而产生对应神经功能缺损的表现;目前诊断是主要依靠病史，查体和影像学检查，但是影像学检查耗费时间长，费用昂贵，部分患者的影像表现不典型。目前临床上常用的治疗方法包括溶栓，降纤，抗凝等治疗。目前溶栓治疗时间窗限定在3.5～4 h之内，而血液标本是最容易获得的材料，因此，探索急性脑梗死后的外周血生物标志物miRNA是用于疾病诊断，识别病因，预测病情变化具有重要的应用价值和临床意义。本文就miRNA与急性缺血性脑卒中之间的关系予以综述，以便更好的指导脑卒中早期诊断与早期临床治疗。
　　1 MiRNA的概述
　　MiRNA是一类广泛存在于真核细胞质中的长约18～25 nt大小的内源性非编码单链小分子。目前1000多种miRNA分布于人类血液循环及组织细胞内，参与细胞分化，增殖，代谢，凋亡及个体发育等生物过程[3]。MiRNA的成熟过程较复杂，具有高度的时序性，组织特异性和保守型。此过程分别在RNA聚合酶II/Drosha复合酶的作用下转录为加帽的初级miRNA（pri-miRNA），在被复合酶作用下割成双链RNA，进一步加工解链成为成熟的miRNA分子。miRNA转录后与靶信使RNA3'-UTR互补配对，抑制该mRNA的翻译过程，从而影响相关基因表达[4]。
　　2 循环中MiRNA的分布
　　MiRNA存在于组织细胞内，部分也存在于血清，血浆，全血等各种体液中。国内学者张等[2]，采用RNase A酶水解外周血中的miRNA与大分子RNA，经历3h后发现大分子RNA完全被降解，而一半以上的miRNA是完整性，稳定性并没有明显改变。Schenck TL[3]等，在颅脑损伤患者血浆中检测到了与疾病发生发展密切相关特异表达miRNA-124。这一发现开启了使用外周血miRNA可作为无创性，诊断疾病，判断预后的新型生物学标志物，已成为国内外临床研究的新热点。
　　3 外周血miRNA与急性缺血性脑卒中
　　脑特异性miRNA在中枢神经系统表达丰富，在其他大多数器官不表达或微量表达，并在神经系统发育和功能上起到重要作用的。
　　3.1 急性缺血性脑卒中miRNA的表达异常
　　Tan，J.R.等[4]，对比卒中患者与正常人外周血miRNA的表达，首先去除卒中危险因素对mi RNAs异常表达的干扰效应，发现21种miRNA在所有患者中的表达无明显差异，而293种miRNA在脑卒中患者中异常表达。这些特异表达的miRNA有可能成为缺血性脑卒中潜在的循环血生物标志物。
　　3.2 miRNA参与急性缺血性卒中神经血管的新生
　　目前治疗缺血脑卒中的关键在于侧支循环的形成以及新生血管的再生。有研究发现[5]，miR-124参与脑梗死导致的神经再生，作用机制可能是miR-124通过提高P27Kip1和蛋白水平，引起Notch通络的失活。神经元凋亡的关键触发因素是氧自由基（ROS），miR-145在缺血性脑卒中动物模型中表达上调，注入 mi R-145 的拮抗物（antagomi R-145），可提高神经元中 SOD2 表达水平清楚氧自由基，从而促进神经元髓鞘的形成和再生[12]。据此可推出，这些miRNA为脑卒中的治疗方法提供一定的理论基础。
　　3.3 急性缺血性脑卒中梗死面积大小与循环血miRNA的关系
　　Liu [6]等，利用芯片技术研究全脑缺血再灌注后大鼠海马区miRNA的表达情况，发现再灌注30分钟，24小时后分别为55种，71种miRNA的表达显著失调，其中miR-495，miR-143，miR-16的表达明显增高，而miR-323，miR-338，miR-98，miR-384的表达显著减少。由此可见，let-7家族成员miR-98的一致性失调，有可能刺激细胞凋亡相关基因的表达，促进缺血卒中的进展。
　　4 展 望
　　MiRNA已成为急性缺血性脑卒中研究领域的热点，与脑卒中发生与发展的关系十分密切。miRNA作为缺血性脑卒中发生的“神经网络编码”，为疾病的早期诊断，治疗及评估疾病预后的新生物学标志物，因此今后深入研究miRNA与脑卒中相关靶基因相互作用方式，发现缺血性脑卒中外周血特意表达的miRNA标志物，也为缺血性脑卒中基因靶向治疗提供新的诊治思路。
　　参考文献
　　[1] GoA.S.etal Heart disease and stroke statistics-2014 update：a report from the American Heart Association Circulation，2014.129（3）：e28-e292.。
　　[2] Zhang L，Hou D，Chen X，et al.Exogenous plant MIR168a specif-ically targets mammalian LDLRAP1：evidence of cross-kingdom reg-ulation by micro RNA[J].Cell Research，2012，22：107-126.
　　[3] Raitoharju E，Lyytikainen LP，Levula M，et al.miR-21，miR-210，miR-34a，and miR-146a/b are up-regulated in human ath-erosclerotic plaques in the Tampere Vascular Study[J].Athero-clerosis，2011，219（1）：211-217.
　　[4] Tan，J.R.，et al.，Blood micro RNAs in Low or No Risk Ischemic Stroke Patients.Int J Mol Sci，2013.14（1）：2072-84.
　　[5] Endo K，Kario K，Koga M et al Impact of early blood pressurevariability on stroke outcomes after thrombolysis：the SAMURAIrt-PA Registry[J].Stroke，2013，44（3）：816-818.
　　[6] 周景辉，潘 力.2型糖尿病micro RNA表达谱及其信号通路研究2015，4（25）.
　　本文编辑：董 京
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