1例利奈唑胺个体化给药案例报道

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　　摘 要 目的：探讨利奈唑胺个体化给药治疗策略，为优化利奈唑胺给药方案积累经验。方法：临床药师参与1例高龄伴急性肾功能不全的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎患者的治疗，在患者使用标准剂量的利奈唑胺治疗出现血小板下降时，运用治疗药物监测，协助临床医师优化抗感染治疗方案，并对患者的初始给药方案选择、后续方案调整、疗效观察和不良反应监测等方面进行药学监护。结果：根据血药浓度监测，调整药物的剂量，患者感染得到有效控制，血小板恢复正常。结论：临床药师作为临床团队一员，应充分运用药学知识结构特长，根据患者的情况，制定合理的治疗方案，并观察药物疗效，监测不良反应，保证药物治疗安全、经济、有效、合理。
　　关键词 利奈唑胺 血小板下降 血药浓度监测 个体化给药
　　中圖分类号：R978.19； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）11-0056-05
　　A case report of linezolid individualized administration
　　ZHENG Liang1*， BAI Hao2， XU Wenjun3， FANG Jie4**（1. Department of Pharmacy， the Central People’s Hospital of Zhanjiang， Guangdong Zhanjiang 524045， China； 2. Department of Pharmacy， Chongqing Cancer Hospital， Chongqing 400030， China； 3. Department of Pharmacy， Northern Jiangsu People’s Hospital， Jiangsu Yangzhou 225001， China； 4. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to the School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）
　　ABSTRACT Objective： To discuss the treatment strategy of individualized administration of linezolid so as to accumulate clinical experience for the optimization of the linezolid dosage regimen. Methods： The clinical pharmacists participated in the treatment of an elderly patient with pneumonia by methicillin-resistant Staphylococcus aureus complicated with acute renal insufficiency. In case platelet count decreased when standard doses of linezolid was given， the pharmacist assisted clinicians in optimizing anti-infective treatment regimens by the monitoring of medication and meanwhile perform pharmaceutical care in several aspects such as initial dosing options， follow-up therapy adjustments， efficacy observations and adverse reaction monitoring. Results： The infection was effectively controlled by dose adjustment of the antibiotics according to the monitoring of therapeutic drug. Conclusion： As a member of the clinical team， clinical pharmacists should make full use of their pharmacy knowledge， develop a reasonable treatment regime according to the patient’s situation， observe the drug efficacy and monitor adverse reactions so as to ensure that the drug treatment is safe， economical， effective and reasonable.
　　KEY WORDS linezolid； thrombocytopenia； therapeutic drug monitoring； individuation
　　利奈唑胺是第一个用于临床的噁唑烷酮类（oxazolidinone）药物，主要用于治疗耐药革兰阳性球菌所致的各种感染，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus， MRSA）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus， VRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus， VRE）、耐青霉素肺炎球菌（penicillin-resistant Pneumococcus， PRSP）感染疗效确切。与万古霉素相比，利奈唑胺的肾毒性较低，但随着临床的广泛使用，其引起血小板下降、贫血等血液系统的不良反应引起关注，增加了临床使用的顾虑。本文为临床药师参与1例老年患者利奈唑胺个体化给药方案的案例，现分析如下。 　　1 病史摘要
　　患者，女性，86岁。主诉：反复咳嗽、咳痰7年余，发热3 d入院。患者7年来天气变化时出现咳嗽、咳白色黏痰，咳嗽剧烈时伴有气促、喉中喘鸣，曾诊断为“慢性支气管炎”，服用复方甲氧那明胶囊后上述症状可自行缓解。2017年12月22日至2018年2月14日共有4次因咳嗽、咳痰症状加重入院，诊断肺部感染，给予抗感染及其他对症治疗后好转。3 d前，患者再次出现发热，测体温38.3 ℃，伴寒战，呕吐1次，呕吐物为胃内容物。后出现神志不清，家属急送至我院急诊。给予碳酸氢钠、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦钠等药物治疗，无明显缓解。今日患者发热体温38.4 ℃，低钠低氯、酸中毒。昏迷状态下，BiPAP辅助呼吸，入RICU。
　　1） 既往史 患者有高血压、冠心病、帕金森病十余年，长期藥物治疗，有甲状腺切除术、白内障手术史。
　　2） 体格检查 体温38.3 ℃，血压109/53 mmHg，心率107次/min，呼吸16次/min，BiPAP呼吸机辅助呼吸，昏迷，双侧瞳孔等大等圆，对光反射减弱，颈动脉无怒张，双肺呼吸音粗，可闻及少许哮鸣音及湿啰音。全身轻度水肿，右侧巴氏征可疑阳性。
　　3） 入院辅助检查 ①血常规：白细胞计数（white blood cell count， WBC）12.65×109/L、N% 90.7%、红细胞计数（red blood cell count， RBC）4.15×1012/L、血红蛋白（hemoglobin， Hb）133 g/L、血小板（blood platelet， PLT）190×109/L；②肝功能：白蛋白31 g/L，丙氨酸氨基转移酶39 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶28 IU/L，碱性磷酸酶100 IU/L，γ-谷氨酰基转移酶 81 IU/L；③肾功能：肌酐241 μmol/L，尿素 20 mmol/L，尿酸 246μmol/L；④空腹血糖：12.38 mmol/L；⑤血电解质：钠118 mmol/L、钾4.38 mmol/L、氯 90 mmol/L、钙1.70 mmol/L、磷1.44 mmol/L；⑥C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）：1 mg/L；⑦动脉血气分析（吸氧，浓度不详）：pH 6.97、PaO2 18.84 kPa、PaCO2 14.78 kPa、标准碳酸氢根 16.0 mmol/L、实际碳酸氢根 25.1 mmol/L；⑧氨基末端B型利钠肽前体：1 228.0 pg/ml；⑨胸部X片：两肺少许渗出，左侧少量胸腔积液。
　　入院诊断：①发热（待查）；②昏迷（待查）；③Ⅱ型呼吸衰竭（机械通气）；④甲状腺功能减退症；⑤帕金森病；⑥慢性左心功能不全；⑦电解质代谢紊乱（低钠、低氯、低钾）；⑧颈动脉硬化（双侧）；⑨高血压病2级（极高危）。
　　2 治疗经过
　　入院后给予静脉滴注头孢哌酮舒巴坦3 g q12h+莫西沙星0.4 g qd抗感染治疗。患者生化检查提示肾功能不全（入院第1、2、3天 Cr分别为241 μmol/L、319μmol/L、387 μmol/L），入院第3天行血液透析。鼻咽拭筛查MRSA阳性。入院第3天，痰培养回报MRSA 2+（对万古霉素、利奈唑胺敏感），调整抗感染治疗方案为利奈唑胺片 0.6 g q12h 口服。用药后血常规示PLT下降（入院第3、8、9天PLT分别为 139×109/L、 105×109/L、102×109/L）。入院第9天测利奈唑胺谷浓度（Cmin）7.238 mg/L，调整利奈唑胺剂量为 0.6 g qd 口服。经过治疗，入院第12天复查鼻咽拭MRSA（-），连续2次痰培养阴性。入院第14天复查利奈唑胺的血药浓度监测显示Cmin 3.443 mg/L。期间监测血常规示第11、13、14天PLT分别为：72×109/L、63×109/L、53×109/L，故停用利奈唑胺片。入院第26天患者PLT恢复至136×109/L，病情控制出院。住院期间重要信息及治疗经过详见表1。
　　3 分析讨论
　　3.1 治疗方案的确定及调整
　　利奈唑胺主要为非肾清除途径，肾毒性较低，适合肾功能不全和老年患者选用。该患者入院后鼻咽拭快速筛查检测到MRSA，血肌酐进行性升高，痰培养MRSA 2+（对万古霉素、利奈唑胺敏感），血乳酸值正常范围。考虑到患者高龄且肾功能不全，结合药敏结果，和利奈唑胺的药动学等特点（利奈唑胺注射剂补液量较大，需600 ml/d，且口服片剂吸收快速而完全，绝对生物利用度可达100%），给药方案定为利奈唑胺片口服 0.6 g q12h。
　　3.2 利奈唑胺的个体化给药
　　3.2.1 利奈唑胺初始剂量的确定
　　2011年美国传染病学会[1]制定的指南及《热病》[2]和利奈唑胺药品说明书推荐利奈唑胺的成人剂量（口服或静脉滴注）均为0.6 g q12h，肾功能减退、透析不需要调整剂量。因此，该患者利奈唑胺口服初始给药剂量为0.6g q12h。
　　3.2.2 重症患者的利奈唑胺的药代动力学变化
　　危重症患者的液体的分布及平衡改变，出现液体过负荷，局部液体过载，有胸腔积液或腹水；同时血流高动力循环，伴随微循环障碍；低蛋白血症导致第三间隙液体增多，通过游离蛋白结合来清除抗菌素；组织器官病理生理改变（肝、肾功能不全）等，影响抗菌药物体内的药动学过程，尤其亲水性抗菌药物[3]。
　　该患者入住RICU，属于危重患者。入院后监测肝肾功能异常，低蛋白血症，先后予血液透析和CRRT治疗。Yagi等[4]发现肾功能不全和低白蛋白血症的重症患者，游离利奈唑胺的血浆水平是变化的。肾功能不全时，药物消除的药动学参数清除率（CL）、半衰期（t1/2）与健康成年志愿者相比有显著性差异，CL与Cmin、表观分布容积（AUC0～24 h）、t1/2呈负相关，肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）与t1/2呈负相关，肾功能可能是影响药物清除的因素。肾功能不全患者对利奈唑胺的清除相对慢，有蓄积的可能，需要TDM监测。Matsumoto等[5]发现AUC0～24 h和Cmin间相关性（r= 0.970），Yagi等[4]和Matsumoto等[5]研究一致，Cmin能准确反映利奈唑胺的AUC0～24 h，可用Cmin监测药物暴露量，降低不良反应发生率。 　　3.2.3 利奈唑胺的药物浓度监测及剂量调整
　　利奈唑胺理想的Cmin阈值未确定，利奈唑胺有中度抗生素后效应（postantibiotic effect， PAE）的时间依赖型抗菌药物，有较长的t1/2和中度PAE。利奈唑胺的PK/ PD评价参数为 AUC0～24 h/MIC与%T>MIC[6]，危重症患者AUC0～24 h/MIC在80～120、%T>MIC大于85%的成功率明显提高，利奈唑胺对绝大多数耐药革兰阳性菌的MIC为2 mg/L，机体免疫受损时利奈唑胺Cmin≥2 mg/L至关重要[7-8]。有研究表明，长期使用利奈唑胺的患者，Cmin在2～7 mg/L可保证药效，同时降低用药的安全风险[9]。Dong等[10]的研究发现，Cmin在2 mg/L～6.3 mg/L之间能确保疗效并减少相关的血小板减少症。因此对该患者行利奈唑胺血药浓度监测很有必要。
　　Taguchi等[11]报告1例87岁女性患者，难治性MRSA手术部位感染合并肾功能不全的治疗个案，利奈唑胺常规剂量1 200 mg/d，出现重度血小板减少，降低给药剂量（600 mg/d）后治愈。Sasaki等[12]研究发现CrCl<30 ml/min或存在严重肝硬化时推荐日剂量600 mg能够保证用药疗效与安全。该患者肾功能不全，入院时PLT 147×109/L，入院第9天PLT 102×109/L，血小板下降超过基线25%。监测利奈唑胺血药谷浓度7.238 mg/L。临床药师建议调整口服利奈唑胺的剂量为0.6 g qd。入院第14天复查利奈唑胺血药谷浓度3.443 mg/L，维持在目标浓度内，临床症状好转、痰培养阴性。
　　3.3 利奈唑胺引起血小板下降的不良反应与药学监护
　　多例临床研究报道应用利奈唑胺的过程中患者出現血小板减少的不良事件，一项成人长期应用利奈唑胺安全性评价的研究中发现，血小板减少是利奈唑胺最主要的严重不良反应[9]。利奈唑胺如何引起血小板减少的机制目前仍未有定论，普遍接受的理论是类似于奎宁诱导血小板的免疫介导机制[13]，推测利奈唑胺以电荷互补的形式将血小板与抗体结合起来形成复合物[14]。体外研究证实利奈唑胺可引起人巨核细胞MEG-01细胞中的调节血小板释放的肌球蛋白轻链MLC2磷酸化水平升高，从而抑制成熟巨核细胞释放血小板而导致血小板减少[15]，同时该研究发现利奈唑胺引起的血小板减少呈浓度依赖趋势。
　　研究发现利奈唑胺诱导血小板减少存在多个个体化因素。Takahashi等[16]回顾性研究分析患者应用利奈唑胺发生血小板减少的个体化因素包括应用了疗程≥14 d、CrCl<50 ml/min；Boak等[17]运用蒙特卡洛模拟预测在利奈唑胺不同给药方案下发生血小板减少的风险，发现1 200 mg日剂量发生血小板减少的概率远大于600 mg（45% vs 25%）。谷浓度是影响利奈唑胺诱导血小板减少的重要因素，且有大量研究发现患者的疗程、体重、给药剂量、肾功能与谷浓度密切相关，Pea等[9]在长期应用利奈唑胺血药浓度监测TDM的成人患者中发现当利奈唑胺血药谷浓度Cmin>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）时血小板下降的风险>50%；Dong等[10]研究了利奈唑胺谷浓度与血小板减少和疗效的关系，发现当Cmin>2 mg/L时细菌清除的概率>80%，当Cmin>6.3 mg/L时发生血小板减少的概率>50%，发现给药剂量与体重和谷浓度密切相关。
　　该患者高龄，肾功能不全，入院第3天在明确病原学检查结果后，给予口服利奈唑胺片标准剂量600 mg q12h。治疗1周后，发现血小板下降超过基线25%，结合利奈唑胺血药浓度监测数据，及时调整口服剂量600 mg qd，确保疗效与用药安全。入院第13天，患者体温正常，痰培养连续2次阴性。入院第15天，血常规PLT 46×109/L，血小板进一步下降。考虑感染控制，临床药师建议停用利奈唑胺片，停药后2周血小板恢复至基线。
　　4 小结
　　本文患者为高龄伴急性肾功能不全的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎患者。临床药师协助医师选用利奈唑胺标准剂量治疗。治疗期间血小板进行性下降，临床药师结合患者病情，监测患者利奈唑胺的血药浓度，及时调整药物剂量，取得较好的治疗效果。临床药师作为临床治疗团队的一员，可利用药学专业知识，帮助临床医生制订给药方案。通过药物浓度监测，及时调整药物剂量。做好用药监护，确保用药安全与疗效。
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