新生儿败血症诊断中的生物标志物研究现状

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　　摘要：新生儿败血症是引起新生儿死亡的一个重要疾病，早期诊断对于该病的预后至关重要，寻找具有高敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）的理想生物标志物，以便尽早诊断和排除新生儿败血症，并指导合理使用抗生素，是目前临床研究热点和难点。尽管有许多生物标记物已被证实在早期诊断新生儿败血症起作用，但迄今为止，没有一个生物标记物能够满足理想生物标记物的所有标准。本文通过对近年来研究比较热门的生物标记物（降钙素原、c反应蛋白、脂多糖结合蛋白、白介素-6等）的研究现状及临床应用进行归纳总结，以期为临床诊断败血症提供一定帮助。
　　关键词：生物标志物;新生儿败血症;敏感性;特异性;阳性预测值;阴性预测值
　　中图分类号：R722.131                              文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.011
　　文章编号：1006-1959（2020）06-0035-05
　　Abstract：Neonatal sepsis is an important disease that causes neonatal death， and early diagnosis is essential for the prognosis of the disease.Finding ideal biomarkers with high sensitivity，specificity，positive predictive value（PPV）and negative predictive value （NPV），in order to diagnose and rule out neonatal sepsis as early as possible，and guide the rational use of antibiotics，is the current hot and difficult point of clinical research.Although many biomarkers have been shown to play a role in early diagnosis of neonatal sepsis，to date，no single biomarker has met all the criteria of an ideal biomarker.This article summarizes the research status and clinical application of the most popular biomarkers（procalcitonin，C-reactive protein，lipopolysaccharide binding protein，interleukin-6，etc.）in recent years，in order to provide some help for clinical diagnosis of sepsis.
　　Key words：Biomarker;Neonatal sepsis;Sensitivity;Specificity;Positive predictive value;Negative predictive value
　　新生兒败血症（neonatal sepsis）是由病原菌侵入体内血液循环并持续繁殖、产生毒素而造成的一种全身感染性疾病，是早产儿最常见的发病和死亡原因[1]。国外学者报道的新生儿败血症发病率仅为1‰～5‰[2]，而国内报道发病率高达5.0%～17.0%[3]。新生儿败血症的临床表现包括进食减少、呼吸窘迫、呼吸暂停、毛细血管充血时间延迟、斑疹、坏死性小肠结肠炎、体温不稳定（包括体温过低和过高）、弥漫性血管内凝血（DIC）、出血和黄疸延长等[4-6]，这些临床表现由于不具有特异性，从而使早期诊断较为困难，导致过度治疗。目前诊断新生儿败血症的金标准是从无菌的血液培养出病原菌[7]，但耗时较长，且阳性率低。如果能够早期诊断新生儿败血症的生物标记物，对于败血症的治疗意义重大[8]。理想生物标志物应该包括以下属性：短的半衰期、较高的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），但目前尚没有一种标记物能满足以上所有标准[9]。本文就近年来研究比较热门的生物标记物的研究现状及临床应用进行归纳总结，以期为临床诊断败血症提供一定帮助。
　　1降钙素原
　　降钙素原（PCT）是一种急性期反应物蛋白，是降钙素的肽前激素，PCT的来源为巨噬细胞和肝细胞。PCT与全身炎症反应综合征（SIRS）相关的免疫调节和血管反应相关，特别是由全身细菌感染引起的免疫调节和血管反应。PCT水平在细菌内毒素暴露2～4 h内迅速升高，在6～8 h达到峰值，并在接下来的24 h内呈升高趋势。PCT的半衰期为24～30 h，与C反应蛋白（CRP）相比，PCT是早期诊断新生儿败血症的良好指标。Sharma D等[10]研究表明，在早期诊断新生儿败血症方面，PCT较CRP更加敏感、独立，是一种较为适用的生物标志物。血清PCT的另一个优势是相对于肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6，其浓度居高不下，从而使PCT在预测感染的严重程度和对治疗的反应方面更具优势。张瑾等[11]研究显示，败血症的严重程度与新生儿血清PCT浓度呈正相关，PCT浓度动态变化可评价患儿的治疗效果和预后，但PCT也存在假性增高的情况，如早产新生儿颅内出血、出生窒息，新生儿需要复苏，产后使用抗生素等，因此，Lee J等[12]研究强调要正确评估新生儿期PCT增加的情况。Kordek A等[13]比较了血PCT浓度在院内新生儿败血症诊断和治疗监测中的临床应用价值，发现PCT较血常规和WBC计数具有更好的敏感性、特异性、PPV和NPV。特别是当与其它标记物联合使用时，其敏感性及特异性更高[14]。尽管研究表明PCT在诊断新生儿败血症方面有很高的敏感性、特异性，但由于也存在大量的PCT假升高的情况，因此也不能作为一个定性的指标，仍需结合临床表现，以提高其诊断的准确性。 　　2 C反应蛋白
　　C反应蛋白（CRP）是研究最广泛、最容易获得的，也是诊断新生儿败血症最常用的实验室检测指标[15]。其是一种五聚体结构蛋白，属于急性期反应物蛋白，来源于肝细胞，半衰期24～48 h，需要10～12 h水平才开始增加，灵敏度较低，因此将其作为早期诊断新生儿败血症的指标并不可靠，但在症状出现后24～48 h连续测量CRP，新生儿败血症的诊断敏感性增加[16]，连续测量CRP也用于监测感染新生儿的治疗反应。连续正常的CRP值是判断新生儿败血症是否消失的有力指标（99% NPV），可作为停用抗生素的指标[17]。在许多情况下，CRP水平会出现虚假升高，比如胎粪吸入综合征（MAS）、溶血、组织损伤、手术、早产儿糖皮质激素、孕产妇发烧期间劳动、胎儿窘迫、脑室内出血（IVH）等[18]。最近发表的一项荟萃分析[15]（包括37项研究）显示，CRP在敏感性（30%～80%）方面有很大的变异性，但在症状出现时显示出更高的特异性（83%～100%），特别是在24 h和48 h后，敏感性和特异性有增加的趋势。虽然CRP诊断败血症的特异性不高，但由于其检查费用低，检查时间短，在大部分医院包括基础医院都能进行，在评估体内感染变化过程能起到重要作用，目前临床广泛应用于疗效的评估及指导抗生素的使用时间。
　　3超敏C反应蛋白
　　超敏C反应蛋白（hs-CRP）作为一种急性期蛋白，在诊断新生儿败血症中较常规CRP更敏感。国外的一项研究将IL-6、CRP和hs-CRP作为新生儿败血症的早期标志物进行了比较，结果显示当hs-CRP值<0.5 mg/L提示无感染风险，0.5～1 mg/L提示低感染风险，1～3 mg/L提示平均感染风险，>3 mg/L提示新生儿高感染风险;hs-CRP与IL-6相比，敏感性和特异性均较差，但hs-CRP的敏感性较传统CRP好[19]。虽然hs-CRP具有较高的敏感性，但特异性较弱，不能作为诊断败血症的金标准。其高敏感性在疾病早期可以与其他疾病（比如病毒感染等）作出鉴别诊断，来指导抗生素的使用，同时可以动态观察其变化，来评估治疗效果及预后。因此，hs-CRP作为新生儿败血症标志物的作用有待进一步研究评估。
　　4血常规
　　较多研究评估了血常规（CBP）、白细胞计数、绝对中性粒细胞计数（ANC）和杆状核细胞（immature，I）与中性粒细胞总数（total neutrophils，T）的比值（I∶T）在新生儿败血症诊断中的作用。由于CBP有较低的PPV以及NPV，因此，CBP作为新生儿败血症的生物标志物的有效性尚未被证实。但研究显示，连续正常的CBP有助于安全的排除新生儿败血症[20]。CBP中与新生儿败血症相关的部分包括白细胞计数、ANC和（I∶T）。WBC计数<5000～7500/mm3已被用于新生儿败血症的诊断，白细胞减少对新生儿败血症的诊断虽然敏感性较低（29%），但特异性较高（91%）[21]。在白细胞计数中，由于ANC的下限随着孕龄的降低而降低，因此需要考虑新生儿的孕龄[22]。虽然CBP在诊断新生儿败血症方面特异性不高，但其ANC和（I：T）指标在排除新生儿败血症方面有较高的NPV。目前国内外已把I∶T值作为诊断新生儿败血症的非特异性指标之一，但不同国家有不同的标准，我国目前沿用的是2003年标准为I∶T值>0.16[23]。Hornik CP等[24]研究表明，WBC计数低、ANC低、I∶T值高与感染几率增加相关，从而得出这些标志物具有较高的特异性、NPV和敏感性，中性粒细胞减少比中性粒细胞增多更能预测新生儿败血症。但临床观察I∶T值也受其它因素影响，比如围产期窒息、产妇高血压、分娩压力和催产素延长诱导等[25]，因此，在使用这些指标时，还应结合其它临床指标综合考虑。综上所述，WBC、ANC、I∶T值对新生儿败血症的诊断有一定的临床价值，但也有其自身的局限性，应客观看待。
　　5血清淀粉样蛋白A
　　血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种早期急性期的反应物，其来源为肝脏，SAA的另一个来源是内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞。SAA的合成是受IL-6和TNF-α调控[26]，并且是在感染和受伤后释放，一般8～12 h到达顶峰，可高出正常1000倍[27]。SAA在炎症中发挥作用，刺激中性粒细胞分泌IL-8，也可间接反应败血症的发生。Arnon S等[28]研究了42例早产儿，其中包括暴发性败血症和非暴发性败血症，并在第1次怀疑早发型新生儿败血症时以及8、24、48 h后测量了CRP、SAA、IL-6水平和WBC计数，发现SAA是最早的预后标志物。在其他研究中也发现[29]，脓毒症患儿的SAA水平在0、24、48 h明显高于非脓毒症患儿（P<0.01），与CRP相比，SAA上升更早、更快、更剧烈。同样作为一种急性期反应蛋白，SAA较CRP更早、更准确地反应体内感染情况，是检测新生儿脓毒症的良好标记物，且具有快速可靠的SAA检测试剂盒，有望成为检测新生儿脓毒症的有用标记物。
　　6脂多糖结合蛋白
　　脂多糖结合蛋白（LPB）是一种可溶性模式识别分子，在革兰氏阴性菌感染过程中与内毒素的相互作用中起重要作用。LPB与革兰氏阴性菌的脂多糖组分结合，可形成复合物，引起白细胞的急性感染反应[30]。LPB的來源为肝细胞、上皮细胞和肌肉细胞，在急性感染发生后6～8 h内，LPB水平迅速升高。因此，LPB作为诊断早发型新生儿败血症的良好指标，具有较高的敏感性和NPV。LPB的另一个优点是，在新生儿出生后的2 d内，LPB的水平稳定，较少出现生理波动，受其他产科事件的影响较小[31]，使得LPB在新生儿败血症上应用广泛。Behrendt D等[32]研究了早产儿合并新生儿细菌感染（NBI）时LBP的血清浓度，结果表明LBP最大浓度在有NBI的婴儿较没有NBI的婴儿明显增多，这种增多比CRP出现更早，且持续时间更长，当临床怀疑败血症时，能提供更早、更准确的获得感染的信息。Pavcnik-Arnol M等[30]比较了危重新生儿和疑似感染的患儿LPB与PCT、IL-6和CRP的差异，结果显示第1天的LBP比IL-6和PCT更能作为败血症的标志，且与CRP相似，在>48 h的危重新生儿和儿童中，LBP是比IL-6和CRP更好的指标，与PCT相当。早期新生儿血浆LBP水平明显升高，且这种升高持续了24 h以上，为临床医师较长时间鉴别新生儿是否有细菌性败血症提供了依据。 　　7白介素-6
　　在感染的急性期，白介素-6（IL-6）由B和T淋巴細胞产生，IL-6的其他来源是单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞。IL-6可诱导肝细胞产生急性期反应物，如CRP[33]。IL-6作为败血症标志物的优势在于，在菌血症发生后，其浓度迅速升高，甚至在CRP水平升高之前。IL-6的缺点是半衰期很短，在开始使用抗菌素后24 h内其水平恢复正常，因此IL-6的机会窗口很窄[34]。早发型新生儿败血症脐带IL-6水平升高，使用新生儿脐带血IL-6水平来预测新生儿败血症的敏感性为87%～100%，NPV为93%～100%[35]。一项Meta分析研究显示[36]，脐带血中IL-6可作为早期诊断新生儿败血症的可靠指标，比CRP和WBC更可靠。Hou T等[37]研究显示，IL-6诊断败血症的总敏感性为80%，且在新生儿亚组中，IL-6对败血症诊断的总敏感性为77.0%，特异性为91.0%。由此可见，脐带血中IL-6水平对鉴别早期新生儿败血症具有一定的临床价值，但由于其半衰期短，必须在早期测定才有意义。
　　8白介素-8（IL-8）
　　白介素-8（IL-8）是促炎细胞因子，来源有单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-8在感染过程中参与中性粒细胞的迁移和活化[38]。其是感染的标志，也与疾病的严重程度密切相关。感染开始后1～3 h内IL-8水平迅速升高，2～4 h后迅速下降，可作为感染的早期标志物。Ng PC等[39]研究表明，IL-8诊断新生儿败血症的敏感性和特异性分别为80%～91%和76%～100%，同时结合CRP作为诊断败血症的生物标志物可以更好提高诊断的敏感性和特异性，并减少可疑脓毒症新生儿的抗生素使用。使用IL-8这类的趋化因子诊断新生儿败血症的优点是其水平可在感染后2～4 h内迅速上升，远远早于CRP水平的上升，但其主要缺点是在开始治疗24 h内水平迅速下降，因此需要复杂的检测仪器，而大多数地方缺乏测量设施，从而限制了其广泛使用。Boskabadi H等[40]对80名出生>72 h的新生儿进行了研究，结果显示死亡新生儿的血清IL-8浓度是出院新生儿的3.3倍，IL-8的浓度>60 pg/ml为判断标准，其敏感性、特异性、PPV和NPV值分别为95%、10%、97%和10%。IL-8在诊断新生儿败血症中有很好的前景，但仍需要进一步的研究来进一步加强IL-8的应用。
　　9肿瘤坏死因子
　　肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种促炎因子/细胞因子，来源于被激活的吞噬细胞，在全身感染和炎症过程中产生。肿瘤坏死因子-α的特点和药物动力学类似于IL-6，通常在感染发病2～4 h内迅速崛起。炎症引起增加的TNF-α水平不受妊娠或新生儿年龄的影响[37]。曹霞等[41]研究了155例新生儿中PCT和TNF-α在诊断新生儿败血症的作用，结果显示败血症组TNF-α中位数水平明显高于对照组，因此临床可以根据血浆中TNF-α的浓度变化来判定新生儿败血症的愈合，但其维持在峰值浓度时间短，下降速度快，给临床应用带来一定的限制。
　　10 CD64
　　CD64/Fc-受体I是免疫球蛋白G1和G3的高亲和力Fc受体，在细菌感染后的4～6 h内活性中性粒细胞水平增加了约10倍，在感染刺激被免疫系统移除后的几天内，表达水平恢复正常[42]。CD64的表达通过促进中性粒细胞吞噬在先天免疫中发挥重要作用。Fabriek BO等[43]的研究纳入了163名有293次败血症发作和中性粒细胞CD64指数与确诊和疑似败血症诊断相关的婴儿，结果显示败血症发作时中性粒细胞CD64指数较高，CD64指数联合ANC时，排除脓毒症的NPV为93%，诊断脓毒症的敏感性为95%。此外，CD64水平不受非感染性的炎性反应的影响，其在诊断新生儿败血症具有非常高的特异性。因此，中性粒细胞CD64可以与其他特定的血液学标准结合，作为诊断新生儿败血症的其他标记物，虽然其检测成本较高，但有望成为诊断新生儿败血症的早期指标。
　　当然诊断新生儿败血症还有许多其他的生物标志物，如血管生成素、IL1b、IL4、IL5、IL10、CXCL12等，但是没有一种方法能够在使用中得到普及，分析其原因可能为：①尚未达到理想生物标志物的标准;②缺少成本效益;③缺乏合适的检测技术;④在得到结果时出现延迟。近年来，“组学”技术即基因组学、蛋白质组学和代谢组学取得了很大进展。有研究显示[44]，蛋白质组学和代谢组学研究样品中蛋白质或代谢物的功能表达，可用于新生儿细菌和真菌败血症的鉴别诊断，这些新技术的出现给新生儿败血症的早期诊断带来了更多的发展前景，但目前技术还未完全成熟，不能广泛推广，这些技术检测新生儿败血症诊断中的作用有待进一步研究。
　　11总结
　　目前关于早期诊断新生儿败血症的标志物的研究较多，各种标记物都有其自身的优势以及不足，目前尚未有一种生物标志物能够满足成为理想生物标志物的所有标准，但CRP、PCT是临床上最常用的，且技术要求低，一般的医院都能开展，容易测定，有良好的应用前景。在新生儿败血症的诊疗工作中，临床医务人员应该熟练掌握种标记物的优缺点，通过多种标记物联合测定，提高临床的早期诊断水平，达到更好的治疗效果。对于新生儿败血症的检测，具有高敏感性、特异性、PPV和NPV的生物标志物仍有待进一步研究发现。
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　　收稿日期：2019-12-25;修回日期：2020-01-08
　　编辑/李国苗
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